[发明专利]一种巨噬细胞移动抑制因子二环小分子抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种巨噬细胞移动抑制因子(MIF)二环小分子抑 制剂，尤其涉及一种对MIF的互变异构酶活性以及MIF接到的炎症、细胞增殖具有强烈抑制 作用的小分子化合物。

背景技术

巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是一种含有115个氨基酸残基的蛋白质，分子量为 12.5kDa，是由α链和β链组成的三维结构。MIF的蛋白晶体结构是一个同源三聚体，每个单体 有两个平行的α螺旋和6个β链组成。

MIF的重要来源之一是脑垂体，占垂体蛋白总量的0.05％。单核细胞/巨噬细胞也 是MIF的重要来源之一。此外，淋巴细胞也表达MIF。MIF可与细胞膜表面蛋白CD74的细胞外 基团结合而发挥作用。MIF与CD74的细胞外基团，即73-232位的氨基酸残基高亲和结合，激 活ERK1/2和AKT蛋白激酶，从而引起各种细胞的增殖和炎性因子的释放，产生各种生理和病 理反应。MIF是一种独特的蛋白质，它参与炎症反应、免疫反应、细胞增殖、血管生成等。MIF 与多种疾病相关，包括但不限于动脉粥样硬化症、肾小球肾炎、Crohn病、类风湿性关节炎、 系统性红斑狼疮、肿瘤、迟发性超敏反应、移植排斥反应、神经退行性疾病、糖尿病、中风、脊 髓损伤。

MIF具有互变异构酶活性，可以催化D-多巴色素、苯丙酮酸的互变异构化。MIF还能 催化硫醇蛋白的氧化还原反应。由于涉及多种炎症、免疫、肿瘤、神经退行性疾病的发生、发 展，MIF已成为上述疾病的重要靶点。

目前针对MIF的治疗策略主要是靶向其互变异构酶活性中心发展小分子抑制剂。 但目前发现的MIF小分子抑制剂普遍活性较低，至今还没有针对MIF的小分子抑制剂成功上 市。因此，开发高活性的MIF小分子抑制剂对于治疗包括动脉粥样硬化症、肾小球肾炎、 Crohn病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肿瘤、迟发性超敏反应、移植排斥反应、神经退 行性疾病、糖尿病、中风、脊髓损伤在内的多种疾病具有重要意义。

发明内容

为克服现有技术中的缺点，本发明旨提供一种巨噬细胞移动抑制因子(MIF)二环 小分子抑制剂，以期抑制MIF介导的炎症、免疫和细胞增殖功能。

为实现上述技术目的，本发明的巨噬细胞移动抑制因子(MIF)二环小分子抑制剂 的分子结构式如下：

其中，R¹-R⁶独立选自于包含如下基团的组合：硫基、氧基、氮基、杂烷基、芳香基、杂 芳烷基、卤素、C1-C3烷基、杂烷基、芳香基、杂芳烷基、环烷基、杂环和卤代烷基。

进一步的，所述的MIF二环小分子抑制剂的衍生物之一为FGH-2001，其分子结构 式如下：

本发明基于MIF的晶体结构对包含超对100万个化合物的Chembridge和Specs两个 化合物数据库进行虚拟筛选，获得对MIF的互变异构酶活性具有高强度选择性抑制作用的 小分子化合物，包括其药学上可接受的盐和前体药，在体外试验中能抑制MIF介导的ERK1/2 的活化，抑制单核细胞增殖，抑制肿瘤细胞增殖，抑制炎症反应。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明的MIF二环小分子抑制剂抑制用于治疗包括动脉粥样硬化症、肾小球肾炎、 Crohn病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肿瘤、迟发性超敏反应、移植排斥反应、神经退 行性疾病、糖尿病、中风、脊髓损伤在内的多种疾病。

附图说明

此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发 明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1是本发明的FGH-2001对MIF的互变异构酶活性的抑制作用示意图。

图2是本发明的FGH-2001对BV2细胞ERK1/2和AKT磷酸化的抑制作用示意图。

图3是本发明的FGH-2001对BV2细胞增殖的抑制作用示意图。

图4是本发明的FGH-2001对U251细胞增殖的抑制作用示意图。

图5是本发明的FGH-2001对胰腺癌细胞凋亡的促进作用示意图。

图6是本发明的FGH-2001对胰腺癌细胞侵袭的抑制作用示意图。

图7是本发明的FGH-2001对胰腺癌细胞增殖和肿瘤形成的抑制作用示意图。