[发明专利]颗粒蛋白前体PGRN在治疗脓毒症中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药生物技术领域，特别涉及PGRN新的药物用途。

背景技术

脓毒症(sepsis)是指由感染引起的全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)，其病情凶险，病死率高，且发病率呈不断增长的趋势。据统计，全球每年有1800万人发病。在美国，脓毒症患者死亡率占住院患者的17％。而在中国，一项多中心的流行病学调查显示ICU严重Sepsis的发生率是8.68％，死亡率高达44.7％。近年来，尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，Sepsis的病死率仍高达30％～70％，而在休克患者中其死亡率则高达70％～90％。Sepsis治疗花费高，医疗资源消耗大，严重影响人类的生活质量，已经对人类健康造成巨大威胁。对此，欧洲重症学会、美国重症学会和国际脓毒症论坛发起“拯救脓毒症战役”(survivingsepsiscampain，SSC)，2002年欧美国家多个组织共同发起并签署“巴塞罗那宣言”，并且进一步制定基于对脓毒症研究的循证医学证据，不断更新脓毒症治疗指南即SSC指南，以改进Sepsis的治疗措施，降低Sepsis的死亡率。

脓毒症是一种全身炎症反应综合征，与其他非感染因素引起的自身免疫性疾病的发生发展过程以及病理机制均不同，脓毒症进一步发展常引发多器官功能障碍综合征，引起多器官功能衰竭，是引起患者死亡的主要原因。

由于脓毒症发生机制十分复杂，涉及感染、炎症、免疫、凝血及组织损害等一系列生理病理过程。感染导致释放的炎症因子通过神经-内分泌-免疫系统调动了全身多种细胞和多个脏器系统，构成了复杂的网络，级联放大，相互制约。因此临床救治十分困难，目前尚缺乏有效的诊治手段。目前的质量方法是以抗菌治疗和针对各系统改变的综合治疗为主，但仍然难以取得预期的效果，死亡率仍居高不下。鉴于脓毒症是由感染引发的全身炎症反应综合征，其失控性的炎症因子导致的免疫功能紊乱是导致患者多器官功能障碍而死亡的主要原因之一。

颗粒蛋白前体(Progranulin，PGRN)，也叫granulin/epithelinprecursor，proepithelin，acrogranin，或prostatecancercell-derivedgrowthfactor，由GRN基因编码。

发明内容

本发明的目的在于在脓毒症复杂调控网络中，寻找到新的治疗、诊断、预防靶点，对脓毒症的防治带来新的突破。

本发明的目的是通过以下措施实现的：

颗粒蛋白前体(Progranulin，PGRN)在制备治疗、诊断或预防脓毒症药物中的用途。

优选地，颗粒蛋白前体(Progranulin，PGRN)在制备治疗、诊断或预防脓毒症药物中的用途，剂量为0.1-10g/kg。

本发明提供了颗粒蛋白前体(PGRN)在脓毒症的治疗、诊断、预防中的应用，给予外源性的PGRN能够对脓毒症有显著治疗作用，可显著提高其生存率。

本发明发现PGRN缺失导致机体清除细菌的能力减弱，脾脏淋巴细胞凋亡增加，并使肝肺肾等多器官炎症损伤加重，通过给予外源性的PGRN蛋白，可以显著提高小鼠的生存率。

附图说明

图1：脓毒症患者血中PGRN检测实验：A为成年脓毒症患者血标本，B为儿童脓毒症患者的血浆标本。

图2动物脓毒症模型中PGRN检测实验：A标本为血清，B为腹腔灌溪液

图3细菌载量实验：A、B、C分别代表血、腹腔灌溪液和脾脏标本

图4各器官损伤的病理学检测

图5小鼠脓毒症模型中脾脏的淋巴细胞凋亡实验

图6脓毒症动物模型的生存率检测

图7给予外源性的PGRN蛋白后生存率检测。其中A实验对象为WT小鼠，B为PGRN^-/-小鼠

图8CLP建模过程图

图9流式细胞术检测PLF中的巨噬细胞结果

图10脓毒症模型给予PGRN后生存率结果。

具体实施方式

以下所述是本发明的优选实施例，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。

实施例1

脓毒症动物模型的建立(盲肠结扎穿刺术Cecalligationandpuncture，CLP)