[发明专利]表面纳米级粗糙结构的颗粒及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种表面纳米级粗糙结构的颗粒及其制备方法和应用。该表面纳米级粗糙结构的颗粒由以下方法制备得到：将小分子糖醇和大分子糖溶于水或乙醇水溶液，再将所得溶液喷雾干燥即可，所述小分子糖醇和大分子糖的质量比为10：90—90：10，小分子糖醇和大分子糖的总浓度为10‑50mg/ml，所述乙醇水溶液中乙醇的体积分数为1.0％‑50.0％。该方法制备得到的表面纳米级粗糙结构的颗粒具有壳核结构，核芯为大分子糖，囊壳为小分子糖醇，从而具有适宜粗糙度的表面，将此颗粒作为干粉吸入剂的载体，能与活性药物之间产生适宜的作用力，从而提高药物的有效沉积率，从而使所述载体制备的干粉吸入剂具有较高的肺部传递效率。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种表面具有纳米级粗糙结构的颗粒及其制备方法和其作为干粉吸入载体的应用。

背景技术

对于特定的肺部疾病，如囊性纤维化，哮喘，慢性肺部感染或肺癌等，药物通过肺局部递送到患者体内是非常有必要的。相对于口服给药途径，肺部给药存在的主要优点包括：(1)降低全身副作用和给药量，(2)避免胃肠道环境对活性药物的降解和肝首过效应，(3)起效迅速：肺部吸收膜表面积大(～100m²)且薄(0.1～0.2μm)，血流速度快(5L/min)。

用于肺部吸入的药物递送制剂主要可分为三类：喷雾剂，加压计量吸入器(pMDI)和干粉吸入器(DPI)。其中，喷雾剂是吸入治疗市场开发的第一种制剂，但是其具有效率低、重复性差、变异性大和费时等缺点，使用时需要体积较大的雾化装置，使用不便，大多限制在医院内使用。现在占据吸入治疗绝大部分市场的是pMDI，然而，pMDIs由于需要用到抛射剂(主要是氯氟烷烃类等沸点低于室温的液化气体，如三氯一氟甲烷、二氟甲烷、三氯四氟乙烷等)，具有一定的臭氧破坏作用，而被认为是一种非环保的吸入设备。此外，pMDIs还存在有效肺部沉积量低(<30％)，在口咽部的沉积量依赖于使用技术等问题，这严重影响了气雾剂的有效性，从而限制了它在肺部给药的应用。DPI被认为是吸入治疗中最有前途的制剂。DPI具有携带方便，易于操作，产品发展迅速，设备成本低和改善药物稳定性(药物以固体形式存在，处于干燥状态)等优点。值得一提的是，1987年《蒙特利尔议定书》提出消除臭氧层的倡议，进一步刺激了DPI的发展。

DPI主要由活性药物(API，粒径1～5μm)和载体颗粒组成。由于API的粒径小，具有较高的表面活性能，易聚集或粘附在其它物质的表面，流动性和雾化性能差，因此对单纯的药物加工存在很大的问题。而基于载体的DPI有利于改善这一问题，其中载体颗粒的作用主要包括以下几点：(1)改善药物在填充胶囊过程中的流动性，(2)增加药物在喷射或吸入过程中的分散性，(3)减少药物用量，尤其是对低剂量药物起到了较好的稀释作用。

载体颗粒和药物之间存在的作用力主要包括范德华力，静电和毛细管力等。一方面，载体颗粒对药物要有一定的吸附能力，以确保载体颗粒和药物的混合均一性和稳定性；另一方面，载体颗粒和药物之间的作用力又不能太强，以保证药物在吸入过程中能够与载体颗粒分离。由于这种相互作用力很大程度上取决于载体颗粒和药物之间的接触角(图1)，并且会影响药物的吸入行为，如有效沉积量，药物的含量均匀性等，因此对载体颗粒的表面形态进行修饰，使颗粒表面具有适宜的粗糙度(纳米级粗糙度)，是一种有效的改善药物吸入效果的策略。

目前，已经开发了多种修饰DPI载体颗粒表面粗糙程度的方法，例如，不同条件下的重结晶可以获得特定形状或长宽比在一定范围的结晶形态，重结晶法对条件控制要求苛刻，步骤繁琐、产率极低，产物稳定性较差。冷冻干燥法也被用于制备表面粗糙的载体颗粒，虽然可以一步获得产品，然而这种方法粒径形态分布范围很广，颗粒流动性差，不是吸入载体颗粒的最佳选择。

发明内容

基于此，本发明的目在于提供一种制备表面纳米级粗糙结构的颗粒的方法，此方法可以一步获得产品。

实现上述发明目的的技术方案如下。