[发明专利]一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及一种氨基噻唑化合物及其制备方法和 应用。

背景技术

胰腺癌和肠癌是目前恶性程度最高的肿瘤之一。胰腺癌起病隐匿、发展速度很快、 病死率高，往往从出现早期症状到晚期直至病人死亡，只有短短几个月时间，而且它对已知 可用的化疗药物大都有抗药性。肠癌是在世界范围内发病率第三的恶性肿瘤，死亡率高居 第二，大约每年新增一百二十万患者；其中，在我国所有恶性肿瘤中，大肠癌已经一跃成为 死亡率高达第三位的恶性肿瘤。

人类原癌基因Ras家族主要有三个成员，分别为H-ras、N-ras、K-ras(AnnuRev Biochem1987,56,779)，其中以K-ras基因最重要。KRAS(Kirstenratsarcomaviral oncogenehomologue)是胞内小GTP酶，是EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor)信号 转导通路中的节点蛋白。研究表明，KRAS基因突变造成GTP酶活性的丢失，从而导致KRAS信 号通路的激活。而KRAS信号通路和EGFR信号通路的激活则导致了恶性肿瘤的发生、进展及 侵袭和转移。KRAS基因突变与多种恶性肿瘤的发生发展有着密切关系(ClinCancerRes 2014,20,3921)。统计数据显示，30％的肿瘤中存在KRAS基因突变(AmericanJournalof Epidemiology1988,128,490)，例如肠癌中KRAS基因突变率约为60％，胰腺癌中高达90％。

尽管大量研究数据显示KRAS在肿瘤的形成中非常重要，但至今没有针对KRAS进行 靶向治疗的药物上市。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有肿瘤尤其是胰腺癌和肠癌治疗药物的不足， 提供一系列结构新颖的氨基噻唑类化合物及其应用，该类化合物对人胰腺癌细胞和人结肠 癌细胞有较强的杀伤作用，并且在动物体内能显著抑制胰腺肿瘤的生长，为胰腺癌等恶性 肿瘤的治疗提供了一个新的方向。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种氨基噻唑类化合物，其结构通式如下所示：

式中，n为0或1，m为0或1，x为0或1，且三者中只有一个为1或者三者同时为0；

R1为氢、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯基、2-吡嗪基、2-呋喃基、2-噻吩基、2- 吡咯基、2-喹啉基、2-亚甲基吡啶、或者含有不同吸电子或供电子基团的2位吡啶基等；

R2为氢或1-10个脂肪碳链的烷烃，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基 (n-Bu)，羟基亚甲基(CH₂OH)等；

R3为氢或R4为氢或R5为氢、N，N-二乙基、N，N-二丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基和氰基等；且R3、R4和R5三者中两个同时为氢；

其中，R6与R7可以相同或者不同，R6或R7为H，或者R6或R7为1-10个脂肪碳链的烷 烃、烯烃或炔烃，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)，异丙基(i-Pr)，异丁 基(i-Bu)，叔丁基(t-Bu)等；

另外，结构通式中的N，N-二烷基还可以替换成其它吸电子基或者供电子基的官能 团，同时结构通式左边的N，N-二烷基苯胺还可以替换成吲哚胺，喹啉胺等。

进一步优选地，上述氨基噻唑类化合物的结构式为下述式(I)、式(II)、式(III)、 式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VII)所示：

式(I)、式(II)或式(III)中，R₁与R₂可以相同或者不同，R₁或R₂为H，或者R₁或R₂为1- 10个脂肪碳链的烷烃、烯烃或炔烃，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)， 异丙基(i-Pr)，异丁基(i-Bu)，叔丁基(t-Bu)等；另外，式中的N，N-二烷基还可以替换成其 它吸电子基或者供电子基的官能团；同时结构式左边的N，N-二烷基苯胺还可以替换成吲哚 胺，喹啉胺或苄胺等；