[发明专利]鲁索替尼中间体(R)‑3‑（4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基）‑3‑环戊基丙腈的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，它属于有机化学技术领域，也属于药物化学技术领域。

背景技术

(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈是合成鲁索替尼(ruxolitinib)重要中间体。2011年，FDA批准鲁索替尼用于患有中或高风险骨髓纤维化患者的治疗，2014年，FDA批准鲁索替尼用于治疗真性红细胞增多症。目前国外报道该药也可用于治疗斑秃，在这方面的研究工作在进一步开展中，因此，该药的研究具有重要意义。

(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备方法，文献报道(Organic Syntheses,Coll.Vol.5,p.989(1973)；Vol.44,p.86(1964).)以3-环戊基丙烯醛为原料在手性脯氨醇硅醚催化下，与4-溴-1H-吡唑经不对称michael加成反应得到(R)-3-环戊基-4-溴-1H-吡唑基丙醛，所得手性醛与羟氨反应，再用碘氧化得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈，路线中采用手性催化剂制备条件苛刻，操作不便；路线也用了价昂的碘，制备成本相对较高，而且得到的手性产物的对映选择性不高，只有78％左右，不能用于工业化生产中。

文献(US2010/0190981A1)报道了鲁索替尼的方法，先制备混旋的鲁索 替尼，然后通过制备色谱分离得到鲁索替尼，该方法不能用于工业化生产；文献(US2010/0190981A1)也报道了不对称氢化的方法制备(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈，路线如下：

该路线长，不对称催化剂制备困难，条件要求苛刻，催化剂成本高。所以，人们一直在寻找简单、安全、成本低的生产方法，从而降低生产成本，造福人类。

发明内容

本发明的目的是提供一种方法简单、产率高、成本低的(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案是：(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，是以3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯为原料，在手性方酰胺催化剂存在下与4-溴-1H-吡唑经Michael加成、水解、脱羧得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈。本发明的方法可用下述反应式表示：

(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实现：

1)手性方酰胺催化剂(Ⅲ)催化下，4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)在第一溶剂中进行不对称Michael加成反应得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)，反应式为：

结构式(Ⅰ)和(Ⅳ)中的R是C1-C3的烷基；

在－70-50℃温度下反应6-10h，反应完毕蒸干溶剂得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯残留物，其可直接用于下步反应；

其中，4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为1-3：1，手性方酰胺催化剂(Ⅲ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为0.05-1：1，第一溶剂与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为1-5：1；

2)碱催化下，步骤1)中的(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)残留物在第二溶剂中发生水解反应，于25℃-100℃温度 下反应至TLC跟踪水解反应完成，将反应液用酸调PH至2-4，升温至80-120℃，持续反应至TLC跟踪脱羧完全，得到含(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)的溶液，反应式为：

反应完成后，溶液经萃取、干燥、浓缩得粗品(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)，粗品(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)在重结晶溶剂中经重结晶得到高光学含量的(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)；