[发明专利]四氢吡喃基氨基-吡咯并嘧啶酮及其使用方法

说明书

本申请涉及式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、其互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，其调节BTK的活性，包含式(I)的化合物的药物组合物，以及治疗或预防其中BTK起作用的疾病的方法。

申请领域

本申请涉及可用于治疗与BTK激酶相关的疾病或病症(包括免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍)的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，包括突变型BTK的抑制剂。具体地，本申请关于抑制BTK的化合物及其组合物、治疗与BTK相关的疾病或病症的方法以及这些化合物的合成方法。

背景

BTK是酪氨酸激酶的Tec家族的成员并且在调节早期B细胞发育和成熟B细胞激活和存活中起重要作用。(Hunter,Cell,1987 50,823-829)。在多种受体(例如生长因子、B细胞抗原、趋化因子和天然免疫受体)的下游发挥功能，BTK引发众多细胞过程，包括细胞增殖、存活、分化、活动性、血管生成、细胞因子产生和抗原呈递。

BTK缺陷小鼠模型已显示BTK在变应性紊乱和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中起的作用。例如，系统性红斑狼疮(SLE)的标准鼠类临床前模型中的BTK缺陷已显示导致疾病进展的显著改善。另外，BTK缺陷小鼠可抵抗发展胶原诱导的关节炎，并且较不易患葡萄球菌诱导的关节炎。归因于BTK在B细胞激活中的作用，BTK抑制剂还可用作B细胞介导的致病活动(例如自身抗体产生)的抑制剂。BTK在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中的表达已显示对于这些细胞的功能是重要的。例如，由激活的单核细胞导致的受损的IgE介导的肥大细胞激活和减少的TNF-α产生已与小鼠和人中的BTK缺陷相关。因此，BTK抑制可用于治疗变应性紊乱和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病，例如SLE、类风湿性关节炎、多血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎和哮喘(DiPaolo等人，NatureChem.Biol.2011,7(1):41-50；Liu等人，Jour.Pharmacol.and Exp.Ther.2011,338(1):154-163)。

此外，BTK在细胞凋亡中的作用展示了BTK活性的抑制用于治疗癌症、B细胞淋巴瘤、白血病和其它恶性血液病的效用。另外，考虑到BTK在破骨细胞功能中的作用，BTK活性的抑制可用于治疗骨病，例如骨质疏松症。

因此，使用小分子抑制剂的BTK的抑制具有潜力成为用于免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍的治疗。因此，仍存在对于有效的BTK的小分子抑制剂的显著需要。

概述

本申请的第一方面涉及式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、其互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物。如本文中所使用的，表述“式(I)的化合物”和“化合物(I)”是指同一化合物并可互换使用。

本申请的另一方面涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。

本申请的另一方面涉及治疗BTK介导的病症的方法。所述方法包括向需要治疗与BTK激酶调节相关的疾病或病症的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物。

本申请的另一方面涉及治疗BTK介导的病症的方法。所述方法包括向需要治疗与BTK激酶调节相关的疾病或病症的患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。