[发明专利]在预防和/或治疗皮肤损伤中使用的至少一种蛋白酶抑制剂和至少一种活性成分的组合

说明书

本发明涉及一种组合，其包含至少一种蛋白酶抑制剂和至少一种另外的活性成分，所述蛋白酶抑制剂可以为不同的来源，如植物、果实、米糠、豇豆种子、大豆或马铃薯，所述另外的活性成分选自氧化锌、右泛醇、泛醇、苯扎氯铵、溴棕三甲胺、克霉唑、制霉菌素、二甲聚硅氧烷、芦荟或金盏花，并且涉及其在预防和/或治疗由尿液和/或粪便引起的皮肤损伤和作为皮肤修复中的佐剂的用途。本发明进一步涉及与另一种活性成分联合的所述组合，并且涉及其在预防和/或治疗由粪便中的蛋白酶引起的皮肤损伤和作为皮肤修复中的佐剂的用途。

背景技术

尿布疹是发炎皮肤(皮炎)的一种常见形式，其表现为在婴儿臀部上的亮红色皮肤的拼缀物(patchwork)，也表现为在有小便和/或大便失禁的成年人、不能自理的老年患者、长期住院的患者和有疮的卧床患者中的肛周皮炎。

尿布疹通常与持续潮湿的或不经常更换的尿布、腹泻和使用塑料裤(plasticpants)覆盖尿布有关。在向婴儿的饮食中加入固体食物后、当母乳喂养的母亲吃了某周食物时、当婴儿从母乳改变为配方乳时、当从一种类型的配方乳改变为另一种时、在出牙期间、或者当婴儿正在服用抗生素时(1)，尿布疹也可以出现。

尿布疹的特征在于

·皮肤体征：尿布疹的标志是在尿布区域(臀部、大腿和生殖器)的红色、肿胀且看起来脆弱的皮肤，其甚至可以出血。

·婴儿性情的变化：当尿布区域被清晰或触摸时，有尿布疹的婴儿经常焦躁或哭泣。

婴儿中的尿布疹可以在孩子穿尿布的任何时候间歇地发生，但是其更常见于婴儿的第一个15个月期间，尤其是9至12个月龄时。达到四岁的长大的婴儿和学步幼儿，经常在夜间使用尿布期间患皮疹。

穿着尿布导致皮肤湿度和pH值的显著增加。长时间的潮湿导致角质层的软化，所述角质层为皮肤的外保护层。其物理完整性的弱化使得角质层更易受由尿布表面的摩擦和局部刺激物引起的损伤。在这种情况下，主要的刺激物是粪便蛋白酶和脂酶，其活性由于pH升高而大大增加(2)。

粪便含有由胰腺、小肠刷状缘和胃分泌的蛋白酶，如胰蛋白酶、α-胰凝乳蛋白酶和弹性蛋白酶。新生儿和婴儿的粪便中的蛋白水解活性比成年人中高数倍(3)。

蛋白酶抑制剂是抑制蛋白酶的功能的分子。特别地，粪便蛋白酶抑制剂可以为不同的来源，如植物、果实、米糠、豇豆种子、大豆或马铃薯(9、10、11)。

WO2008/069650中已经公开并分离了来源于马铃薯的蛋白酶抑制剂，其中它们已经显示出具有广泛的潜在重要应用，例如在食品或工业产品中或在不同的治疗应用中作为胶凝剂或发泡剂。此外，WO99/059623公开了来源于植物如果实、米糠、豇豆种子、大豆或马铃薯的蛋白酶抑制剂用于治疗糖尿病、减轻皮肤癌、用于抑制细菌的生长和用于预防或治疗皮肤和肠的炎症或瘙痒的用途。在一项体外测试中(4)，考察了马铃薯蛋白对粪便蛋白水解活性的抑制。通过向来自于有不同肠疾病的患者的粪便和来自于健康婴儿的粪便中加入0.5-10％的渐增浓度的马铃薯蛋白，来建立抑制。从马铃薯制备具有蛋白酶抑制剂活性的粗的和更纯的蛋白质级分。用来自于有高蛋白水解活性的受试者的粪便、有回肠造口术的患者的粪便、有回肠贮囊(ileum reservoir)的患者的粪便、回肠肛管吻合术(IAA)的结肠切除术后的患者的粪便和4个月大的健康婴儿的粪便测试两种级分。已经观察到两种级分均能够抑制每种粪便样品中大部分的蛋白酶活性，不过第二级分更有效。

在体内在人志愿者的皮肤上也已经证明了马铃薯蛋白在预防蛋白酶诱导的皮肤刺激(皮炎)中的活性(4)。在巨结肠症(Hirschsprung's disease)(一种影响大肠并引起排便问题的病症)的长段(long-segment)切除术后的儿童中的不同的研究中，考察了来源于马铃薯的蛋白酶抑制剂对皮肤病症的作用，所述儿童由于高的排便频率和升高的粪便胰蛋白酶浓度而具有重度肛周皮炎(SPAD)。在用蛋白酶抑制剂治疗后，没有观察到副作用。研究结果提示，蛋白酶抑制剂可以减轻婴儿中的顽固性蛋白酶诱导的皮肤刺激(3)。