[发明专利]具有改善的稳定性的胰高血糖素衍生物

说明书

本发明涉及新型胰高血糖素衍生肽，以及含有该新型胰高血糖素衍生肽作为有效成分的用于预防或治疗低血糖症的组合物。根据本发明的胰高血糖素衍生物由于等电点(pI)的改变而具有改善的物理性质同时能够保证对胰高血糖素受体的活性，因此当用作降血糖剂时可以改善患者依从性，并且也适于与其它抗肥胖剂组合施用。因此，根据本发明的胰高血糖素衍生物可以有效地用于预防和治疗低血糖症或肥胖。

技术领域

本发明涉及由于等电点(pI)的变化而具有改善的物理性质的新型胰高血糖素衍生物，以及用于含有胰高血糖素衍生物作为有效成分的预防或治疗低血糖症和肥胖的组合物。

背景技术

近年的经济进展和生活方式改变伴随着饮食习惯的重大变化。特别地，现今繁忙的人们由于高卡路里饮食和不充足的运动而超重和肥胖。据世界卫生组织(WHO)报道，全球超过十亿名成年人超重，其中超过三百万人经临床诊断为严重肥胖，且每年有25,000人死于超重或肥胖相关的疾病(World Health Organization,Global Strategy on Diet,Physical Activity and Health,2004)。

超重和肥胖造成血压和胆固醇水平增加，并引起多种疾病或使多种疾病恶化，如心脏疾病、糖尿病，关节炎等。此外，肥胖问题也成为儿童或青少年以及成年人中动脉粥样硬化、高血压、高脂血症或心脏病发生率增加的主要原因。然而，肥胖不容易治疗，因为其是与食欲控制和能量代谢机制相关的复杂疾病。因此，肥胖的治疗不仅需要患者自身的努力，而且还需要能够治疗与食欲控制和能量代谢相关的异常机制的方法。因此，已致力于开发用于治疗该异常机制的药物。

这些努力的结果，已经开发了诸如利莫那班(Rimonabant)(Sanofi-Aventis)、西布曲明(Sibutramin)(Abbott)、纳曲酮(Contrave)(Takeda)、和奥利司他(Orlistat)(Roche)等药物，但是它们的缺点是具有严重副作用或非常弱的抗肥胖效果。例如，据报道，利莫那班显示中枢神经系统疾病的副作用，西布曲明和纳曲酮显示心血管副作用，而奥利司他显示服用1年仅减少约4公斤体重。因此，尚未有对于肥胖患者可安全处方的肥胖治疗剂。

已经进行许多广泛的研究来开发针对肥胖的可以解决传统抗肥胖药物的问题的新型治疗剂。近来，胰高血糖素衍生物受到许多关注。由于其他药物或疾病，或激素或酶缺乏的结果而血糖水平下降时，由胰产生胰高血糖素。胰高血糖素刺激肝脏中的糖原降解，并且有助于葡萄糖释放以提升血糖水平至正常范围。除了增加血糖水平的作用外，胰高血糖素抑制食欲并激活脂肪细胞的激素敏感脂肪酶而促进脂肪分解，从而显示出抗肥胖效果。然而，使用胰高血糖素作为治疗剂受到限制，因其低溶解度和其在中性pH下沉淀的性质。

胰高血糖素衍生物之一是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，其作为在糖尿病患者中用于治疗高血糖症的治疗剂已在开发中。GLP-1具有刺激胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、减缓胃排空、增加葡萄糖利用率以及抑制食物摄取的功能。

据报道由蜥蜴毒液制备并且与GLP-1具有约50％的氨基酸同源性的毒蜥外泌肽-4活化GLP-1受体，从而降低糖尿病患者的高血糖症。然而，据报道含有GLP-1的抗肥胖药物显示如呕吐和恶心等副作用。

因此，作为GLP-1的替代物，已有许多注意力集中于泌酸调节肽，其可以结合两种肽——GLP-1和胰高血糖素——两种受体。泌酸调节肽是由胰高血糖素前体(前胰高血糖素)制备的肽，且具有抑制食物摄入和增强GLP-1的饱的功能，以及具有如同胰高血糖素的脂解活性，从而在抗肥胖治疗中增加其效力。

然而，泌酸调节肽或其衍生物具有的严重缺点在于，因它们具有低效力和短的体内半衰期，应每天给予过量的药物以用于肥胖症治疗。

此外，当GLP-1和胰高血糖素的两种活性存在于单一肽时，其活性比(activityratio)变成固定的，因此难以使用多种比例的双重激动剂。因此，通过调节GLP-1和胰高血糖素的含量而能够使用各种活性比的组合疗法可更为有效。