[发明专利]抗原递送系统

说明书

本发明提供了最小的抗原递送系统，其基本上由负载免疫原性人白细胞抗原(HLA)类限制性肽并且使用细胞靶向肽表面修饰的PEG化的隐形脂质体组成，所述细胞靶向肽介导脂质体结合靶细胞并内化到靶细胞中。还公开了HLA 1类限制性肽为麻疹病毒血凝素肽H250，以及细胞靶向肽为用于靶向癌细胞的H 1299.3。

申请人：斯坦福国际研究院

发明人：K·C·布朗和B·J·乌姆劳夫，均来自Menlo Park,CA。

本申请要求于2014年12月17日提交的第62/093,285号申请的优先权。

本发明是在美国国家卫生研究院国家癌症研究所(the National CancerInstitute of the National Institutes of Health)授予的批准号为R01CA164447和国家科学基金会研究生研究奖学金(the National Science Foundation GraduateResearch Fellowship)授予的批准号为146339的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

介绍

设计用于癌症治疗的细胞介导的(CM)免疫疗法以激活身体针对恶性生长的适应性免疫应答(1，2)。通常，CM应答的目的是激活针对肿瘤的细胞毒性T细胞应答以消除癌细胞。这些治疗的原理是直接的，但目前研究肿瘤微环境复杂性的工作(2，3)以及试图直接激活针对肿瘤抗原的T细胞的方法(4-6)证明了与形成针对肿瘤的免疫应答相关的困难。

目前存在几种CM癌症免疫疗法，包括PD-1抑制剂、将活病毒或病毒颗粒注射到肿瘤中和过继性T细胞疗法(1，6-8)。然而，关于功效、安全性和/或成本的担忧已经限制了许多这些治疗的使用。为了解决这些担忧，我们寻求开发基于开发全合成的、最小的递送系统的新的治疗，所述递送系统在不使用活病毒、病毒亚单位或生物来源的材料的情况下，促进人白细胞抗原(HLA)I类限制性免疫原性肽在癌细胞上的特异性呈递。

基于这些要求，我们开发了由中性的隐形脂质体组成的基于脂质体的药剂，所述中性的隐形脂质体包封经合成制备的免疫原性HLAI类限制性肽。此外，脂质体具有在外表面上的靶向肽，其既在癌细胞中特异性积累，又促进免疫原性肽在HLAI类分子中的呈递。因此，设计该治疗以产生特异性针对肿瘤的次级CM免疫应答。

发明概述

本发明提供了纳米颗粒递送系统，其促进免疫原性麻疹抗原在癌细胞中的特异性呈递。该递送系统不包含病毒颗粒、毒素或生物来源的材料。使用该系统的治疗促进针对癌细胞的次级免疫应答的激活，绕过识别肿瘤相关抗原或培训(educate)免疫系统通过初级免疫应答的需求。递送系统是三部分的模块化载体，其仅需要在其外表面上展示癌症特异性靶向肽并且包封免疫原性人白细胞抗原1类限制性肽的隐形脂质体。该靶向纳米颗粒促进肽在主要组织相容性复合体I类分子中的呈递。激活取决于靶向肽、先前的抗原暴露，并且利用新的自噬介导的机制来促进呈递。使用接种的C57BL/6小鼠中的侵袭性LLC1模型，采用该脂质体的治疗导致肿瘤生长显著降低。我们展示了新的细胞介导的免疫疗法的原理论证，所述新的细胞介导的免疫疗法是可扩展的、不包含生物来源的材料并且是有效的癌症疗法。

本发明提供了最小的抗原递送系统，其基本上由负载免疫原性人白细胞抗原(HLA)1类限制性肽并且用细胞靶向肽表面修饰的PEG化的隐形脂质体组成，所述细胞靶向肽介导脂质体结合靶细胞并内化到靶细胞中。因此，该系统由不超过以下三种列举的组分组成或基本上由不超过以下三种列举的组分组成(排除任何会实质上影响系统的基本的和新的可操作性和功能的另外的组分)和/或需要、功能上依赖于或包括不超过以下三种列举的组分：隐形脂质体、靶向肽和HLA1类限制性肽。