[发明专利]乳腺癌脑转移的治疗

说明书

本发明涉及用于同时、分开或顺次施用以治疗乳腺癌脑转移的药物组合，其包含(a)磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其可药用盐，和(b)Her3拮抗剂；治疗患有乳腺癌脑转移的个体的方法，其包括对有需要的个体施用该组合；这种组合在治疗乳腺癌脑转移中的用途；及包含这种组合的商业包装。

技术领域

本发明涉及用于同时、分开或顺次施用以治疗脑中转移性乳腺癌(本文中称为乳腺癌脑转移)的药物组合，其包含(a)磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其可药用盐和(b)Her3拮抗剂。

背景技术

开发和优化用于乳腺癌的HER2靶向治疗已取得重大进展。FDA批准的对转移性疾病具有显著临床功效的药物的实例包括抗HER2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)、双重EGFR-HER2激酶抑制剂拉帕替尼(lapatinib)、抗HER2-HER3二聚化抑制剂帕妥珠单抗(pertuzumab)和抗体-药物缀合物T-DM1(Krop,I.E.等Lancet Oncol(2014)；Slamon,D.J.等The New England journal of medicine 344,783-792(2001))。临床数据揭示曲妥珠单抗辅助治疗后脑转移(BM)发生率提高(Olson,E.M.等Annals of oncology:officialjournal of the European Society for Medical Oncology/ESMO 24,1526-1533(2013))。晚期疾病患者中此发生率高达50％。已建立的BM通常对曲妥珠单抗显示抗性，这种现象在大多数情况下归因于抗体渗透通过血脑屏障(BBB)不足(Lampson,L.A.mAbs 3,153-160(2011))。但是，虽然具有充分药物递送，但小分子对BM的功效也非常有限，仅可通过加入其他治疗方式略微提高(Lin,N.U.等Journal of clinical oncology 26,1993-1999(2008)；Lin,N.U.等Clinical cancer research:an official journal of theAmerican Association for Cancer Research 15,1452-1459(2009)；Bachelot,T.等Thelancet oncology 14,64-71(2013))。脑转移是乳腺癌的毁灭性进展。治疗选择有限，系统减慢生长的同一抗HER2治疗通常不能控制脑转移。因此，存在鉴定可用于治疗乳腺癌脑转移的药物的需要。

发明概述

乳腺癌脑转移是脑中转移性乳腺癌的结果。本发明基于磷脂酰肌醇3激酶抑制剂和Her3拮抗剂的组合可用于治疗乳腺癌脑转移的惊人发现。

在一方面，本发明涉及用于同时、分开或顺次施用以治疗乳腺癌脑转移的药物组合，其包含：(a)选自式(I)的化合物或其可药用盐的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂

其中

其中W是CR_w或N，其中

R_w选自：

(1)氢；

(2)氰基；

(3)卤素

(4)甲基；

(5)三氟甲基；

(6)氨磺酰基；

R₁选自：

(1)氢；

(2)氰基；

(3)硝基；

(4)卤素；

(5)取代和未取代烷基；

(6)取代和未取代链烯基；