[发明专利]用于治疗神经母细胞瘤的组合

说明书

本发明公开了本通过施用Trk抑制剂与一种或多种化疗剂的组合治疗癌症患者的神经母细胞瘤的方法。还公开了包含Trk抑制剂和一种或多种化疗剂的药物组合物。

技术领域

本公开涉及某些取代的吲唑化合物，其调节蛋白激酶的活性。本公开的化合物因此适用于治疗由去调节的蛋白激酶活性所引起的疾病。本公开还提供用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物、以及利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。

背景技术

蛋白激酶(PK)的功能失常是许多疾病的标志。牵涉于人癌症中的大量致癌基因和原癌基因编码PK。增强的PK活性还涉及到许多非恶性疾病，如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎肾小球性肾炎及术后狭窄和再狭窄。

PK还涉及炎性病状及病毒和寄生虫的增殖。PK还可在神经变性病症的发病机理和进展中发挥重要作用。

关于PK功能失常或去调节的一般参考文献，参见例如Current Opinion inChemical Biology 1999,3:459-465。

神经母细胞瘤是一种小儿交感神经系统恶性肿瘤，其特征为临床和生物异质性。大约一半的神经母细胞瘤患者表现出晚期疾病，并且尽管有强化的多模态疗法(包括清髓性方案)，这些儿童的存活率仍小于40％。肿瘤靶标的鉴别以及具有最小非特异性毒性的靶标特异性疗法的进展为此患者群所需。受体酪氨酸激酶的Trk家族是神经系统发育期间神经元存活及分化的关健。Trk受体在人神经母细胞瘤中进行差异表达并且可能在肿瘤发生和/或细胞存活中起重要作用。TrkA由具有有利的生物和临床特征的神经母细胞瘤高度表达，并且表达与患者预后有关。相比之下，TrkB表达只限于神经母细胞瘤的恶性亚群。TrkB及其配体BDNF在大多数神经母细胞瘤中的共表达提供在生物侵袭性高风险肿瘤中的潜在自分泌存活途径。另外，优先在晚期肿瘤中表达的组成型活性TrkA剪接变体(TrkAIII)的最近鉴别突显了Trk信号传导在神经母细胞瘤生物学中的复杂作用及其作为治疗靶标的潜力。

通过受体酪氨酸激酶Trk家族(RTK)的神经营养蛋白信号传导在神经系统的发育、维持及功能中发挥关键作用。这些受体的激活调节发育期间的细胞存活、增殖、迁移、分化及细胞凋亡。它们通过以暂时的和空间调节的方式调节神经元对生长因子的神经营养蛋白家族的反应来发挥此影响。神经营养蛋白神经生长因子(NGF)、脑衍生的神经营养性因子(BDNF)及神经营养蛋白-3(NT3)分别为TrkA(NTRK1)、TrkB(NTRK2)及TrkC(NTRK3)的同源配体。

神经母细胞瘤是一种常见的小儿节后交感神经系统肿瘤，其提供关于Trk信号传导的研究及在癌症中的抑制的理想模型。神经母细胞瘤的特征为临床异质性，从婴儿中的自发消退到大龄儿童中的无情进展。后一类患者的预后始终不良，三年无事件存活(EFS)概率为30-40％(5-7)。实际上，神经母细胞瘤可基于基因改变和生物特征(8)区分为不同的亚群，并且Trk受体的表达可能有助于这些不同性能。

已显示神经母细胞瘤细胞系中TrkA的表达介导神经元分化、生长停滞及响应于NGF的血管生成抑制。相比之下，不利的神经母细胞瘤常常表达TrkB及其配体BDNF，它们一起构成自分泌或旁分泌存活途径。这些肿瘤通常具有总节段性染色体畸变，包括MYCN原癌基因的扩增。TrkB/BNDF途径促进细胞存活、保护细胞免于受伤，并且阻断化疗介导的体外细胞死亡。虽然许多基因可能涉及于有利的和不利的神经母细胞瘤的进展及临床表现中，但Trk基因表达(TrkA对比TrkB)的模式可能起作用。