[发明专利]抗菌化合物

说明书

技术领域

本发明涉及有效预防或治疗由革兰氏阳性细菌引起的细菌感染的水杨酰胺化合物及其组合物。本发明进一步涉及有效预防或治疗由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的与外排泵抑制剂组合的水杨酰胺化合物，以及其组合物。

背景技术

普遍预期多重抗性菌的兴起将是21世纪人类面临的最大的健康问题(Boucher,H.W.,Talbot,G.H.,Bradley,J.S.,Edwards,J.E.,Gilbert,D.,Rice,L.B.,Scheld,M.,Spellberg,B.和Bartlett,J.(2009).Bad Bugs,No Drugs:No ESKAPE！An Update from the Infectious Diseases Society of America.Clinical Infectious Diseases 48(1):1-12；Piddock,L.J.(2012).The crisis of no new antibiotics--what is the way forward？Lancet Infect Dis.12(3):249-53)。临床医生已经常面对抗生素抗性的病例，以前简单治疗的感染变得更加困难，并且在某些情况下是无法治疗的。几乎所有类别的抗生素都在1970年之前被发现，并且在过去30年中，未开发出新的主要类别的抗生素。最近，通过开发针对已知抗生素的类似物，大多数进展已在抗生素类别内。然而，抗性机制已发展到使得现在整个类别的抗生素对某些细菌是无效的。

为了降低抗生素抗性率，正在采取更多的措施来限制起初感染的传播和发病率，连同关于正确使用抗生素的教育，并且限制其以促进感染发展的方式使用。然而，仍然需要新的抗生素，特别是针对革兰氏阴性病原体有效的抗生素，其代表显著比例的传染病负担。

氯硝柳胺(N-(2'-氯-4'-硝基苯基)-5-氯水杨酰胺)是水杨酰苯胺化合物。在20世纪50年代，在针对蜗牛光滑双脐螺(Biomphalaria glabrata)筛选20,000种化合物和结构优化后，将水杨酰苯胺鉴定为可用于杀死蜗牛(R.(1961).Results of laboratory and field trials with the molluscicide Bayer 73.)。Sun和Zhang(Sun,Z.和Zhang,Y.(1999).Antituberculosis activity of certain antifungal and antihelmintic drugs.Tubercle and Lung Disease 79(5):319-320.)调查了用于抗真菌药和驱虫药针对结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的活性，所述结核分枝杆菌被广泛分类为作为革兰氏阳性细菌，尽管它具有革兰氏阳性细菌和阴性细菌两者的“抗酸”细胞壁特征。他们发现氯硝柳胺针对结核分枝杆菌非常活跃，其MIC为0.5-1μg·mL^-1。氯硝柳胺对于在低氧条件下生长的非复制型结核分枝杆菌有活性，其目前负责结核分枝杆菌感染的长期治疗。这些作者确实观察到针对在组织培养中生长的巨噬细胞的毒性。已筛选了氯硝柳胺的水杨酰苯胺类似物，以进一步调查其在结核分枝杆菌治疗中的用途(M.,J.,Buchta,V.,Horvati,K.,S.和J.(2010).New amino acid esters of salicylanilides active against MDR-TB and other microbes.European journal of medicinal chemistry 45(12):6106-6113；M.,J.,Novotná,E.,Mandíková,J.,Wsól,V.,Trejtnar,F.,Ulmann,V.,J.,Fernandes,S.和Bhat,S.(2012).salicylanilide derivatives block Mycobacterium tuberculosis through inhibition of isocitrate lyase and methionine aminopeptidase.Tuberculosis 92(5):434-439.)。