[发明专利]E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的异双官能抑制剂

说明书

公开了用于治疗和/或预防癌症和炎性疾病以及用于将诸如干细胞的细胞(例如，骨髓祖细胞)释放进入循环血液并增强细胞在血液中的留滞的化合物、组合物和方法。例如，描述了抑制E‑选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的异双官能化合物和包含至少一种所述化合物的药物组合物。

发明领域

本申请基于35U.S.C.§119(e)要求于2014年12月3日提交的第62/087,085号美国临时申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。

发明领域

本文公开了用于治疗癌症和炎性疾病以及用于在将细胞释放进入循环血液后增强其留滞的化合物、组合物和方法。例如，公开了抑制E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的异双官能化合物和组合物及其用途。

发明背景

许多癌症在其转移出原发位点之前是可治疗的。然而，一旦癌症扩散出原发位点，则治疗选择会受到限制，并且存活率统计量会显著下降。癌症一旦离开原发肿瘤部位后，骨骼是其经常浸润的部位。乳腺癌和前列腺癌是迁移至骨骼的癌症的实例。甚至在血流中出现的白血病细胞可以定位于骨髓。一旦癌症存在于骨骼中，其可以引起个体内的疼痛。此外，一旦癌细胞位于骨髓中，其还可以抵抗化疗。另外，如果受影响的具体骨骼在骨髓中产生血细胞，该个体可以产生各种与血细胞相关的病症。因此，期望防止癌细胞离开原发位点和/或防止癌细胞从血流溢出并浸润入其他组织。癌细胞在血流中的留滞使得这些细胞更易于受到治疗(例如化疗)。

一些癌症全部或部分地起源于骨骼。对于这类癌症，期望可将癌细胞从骨骼调动至血流和/或防止这些细胞(以及在血流中已经存在的任何癌细胞)定位于骨骼或以其他方式离开血流。癌细胞在血流中的留滞(或者癌细胞调动进入血流然后在其中留滞)使得细胞更易于受到治疗(例如化疗)。

造血干细胞(HSC)也位于骨髓中，并且是细胞疗法的材料的来源。HSC粘附于骨髓内的间质(stroma)，并且为了收获HSC，必须破坏这些粘附(adhesion)并且调动(mobilize)出骨髓。需要用于增加可用于收获的HSC数量的改进的试剂。这类HSC对于移植可以是有用的。

因此，本领域需要针对可离开原发位点的癌症和全部或部分起源于骨骼的癌症的治疗，并且需要有助于制备治疗级干细胞的改进的方法。本公开可以满足这些需要中的一个或多个，和/或可以提供其他优点。

发明概述

简言之，公开了用于治疗疾病和用于改进其中E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体可发挥重要作用的方法的化合物、组合物和方法。本文公开的化合物是异双官能的，其中E-选择蛋白抑制剂与CXCR4趋化因子受体抑制剂连接。所述化合物可用于治疗其中癌细胞可离开原发位点的癌症、治疗在疾病中发生细胞粘附或细胞迁移的炎性疾病，和/或用于将诸如干细胞(例如，骨髓祖细胞)的细胞释放进入循环血液并增强细胞在血液中的留滞(例如，将细胞调动出骨髓，并且将所述细胞保留在外周血流中)。

在一些实施方案中，公开了式(I)、式(I)的前药、以及任何前述的药物可接受的盐的异双官能抑制剂：

其中

R¹选自H、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8卤代烷基、C_2-8卤代烯基和C_2-8卤代炔基；