[发明专利]结合神经毡蛋白1的抗体及其用途

说明书

本发明涉及与神经毡蛋白1(NRP1)结合的抗体或其抗原结合片段、编码它们的核酸、包含所述核酸的载体、用所述载体转化的细胞、用于制备所述抗体或其抗原结合片段的方法、包含所述抗体或其抗原结合片段的抗体‑药物缀合物和其用于预防或治疗癌症的组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年12月3日在韩国专利厅提交的韩国专利申请第 10-2014-0171949号的优先权，通过引用将其公开内容并入本文。

技术领域

背景

领域

本发明涉及与神经毡蛋白1(neuropilin 1,NRP1)结合的抗体或其抗原结合片段、编码它们的核酸、包含所述核酸的载体、用所述载体转化的细胞、用于制备所述抗体或其抗原结合片段的方法、包含所述抗体或其抗原结合片段的抗体-药物缀合物和其用于预防或治疗癌症的组合物。

背景技术

相关技术的说明

神经毡蛋白(NRP)包括NRP1和NRP2，其最初发现于神经细胞中。已知 NRP1由约923个氨基酸组成且NRP2由约926个氨基酸组成。此外，其具有共同的相似结构域结构且因此具有总计44％的氨基酸同源性。

已知NRP1为与信号素3A配体结合的受体，其作为丛蛋白辅助受体发挥作用以调整轴突诱导。已发现NRP1与血管内皮生长因子(VEGF)配体家族成员结合且因此介导血管生成。

多种生理过程和病理过程都通过血管系统的发展而发生。血液必须充足补给至活跃生长的组织诸如肿瘤。这些组织通常产生促进新血管生成和维持的促血管生成因子进而通过血管生成补给血液。血管生成并非简单的过程，其通过下述步骤实现：a)从现有内皮细胞(EC)增殖或分化内皮细胞；b)内皮细胞迁移并合生(coalesce)以形成索(cord)样结构；c)血管索进行小管形成并形成在中心形成具有腔的血管；d)现有的索或血管芽开始形成二级血管；e)原始丛继续进一步的再次生长和再次生成；和f)内皮细胞置于内皮管从而为血管提供维持和调整功能(这些细胞包括小毛细血管情况中的周皮细胞、大血管情况中的平滑肌细胞和心脏中的心肌细胞)。

已知NRP1在多种人肿瘤细胞系和人肿瘤(诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、睾丸癌、结肠直肠癌、黑素瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、食管癌和前列腺癌)中表达。还已知NRP1参与VEGF和信号素对癌细胞增殖、存活和转移的效应。此外，已知根据NRP1表达的程度，癌症进展的程度增加或癌症患者的预后差。

当肿瘤生长时，血管生成在增生(hyperplasia)转化为瘤形成(neoplasia)过程中至关重要且在向肿瘤生长和转移提供营养的过程中起关键作用。新生血管允许肿瘤细胞相比于正常细胞获得生长优势和增殖自主性。由于距可用的毛细血管层的距离，肿瘤通常始于仅可以数立方毫米增殖的单异常细胞且可长时间停滞在“潜伏(latent)”状态而无进一步生长或传播。随后，一些肿瘤细胞转化成为血管生成表型，活化内皮细胞并增殖且成熟为新的毛细血管。这些新形成的血管不仅允许原发性肿瘤连续生长，还传播并重新定植转移性肿瘤细胞。

在这方面，需要能够以高特异性与NRP1结合并抑制癌细胞生长的抗 NRP1抗体进而治疗其中NRP1过表达的癌症。

治疗性抗体的市场预期以11.8％的年平均速率生长，在2017年将达到899 亿美元，其中癌症治疗为最大贡献者。目前，260家生物技术公司正在开发约700种治疗性抗体，其中220种抗体在临床试验中(Gabilondo and Larrick, 2000)。在过去的15年间，已开发了多种抗体，其特异性靶向癌细胞中高表达或突变的抗原，且已施用至具有血液或实体肿瘤的患者。