[发明专利]毛发组合物

说明书

本发明公开了一种口服或局部组合物，其包含核因子红细胞‑2相关因子2激动剂和肝X受体激动剂，其中所述核因子红细胞‑2相关因子2激动剂和所述肝X受体激动剂中的每一种的量均产生毛发纤维生长的协同益处，其中所述口服或局部组合物包含≤9％w/wβ‑谷固醇、优选≤8％w/wβ‑谷固醇，其中当所述口服或局部组合物包含儿茶素时，所述口服或局部组合物包含0.001至90％w/w儿茶素、优选0.005至70％w/w儿茶素、最优选0.01至50％w/w儿茶素，其中所述口服或局部组合物不包含孕烯醇酮、4,5‑二氢呋喃二烯‑6‑酮、环氧裂叶苣荚莱内酯、氢醌、木豆芪、莫纳可林K、原白头翁素、N‑(2,2,2‑三氟‑乙基)‑N‑[4‑(2,2,2‑三‑氟‑1‑羟基‑1‑三氟甲基‑乙基)‑苯基]‑苯磺酰胺、二氢假荆芥内酯、蚁素和二氢猕猴桃内酯，其中当所述口服或局部组合物包含没药固酮和表没食子儿茶素没食子酸酯时，所述口服或局部组合物中的没药固酮与表没食子儿茶素没食子酸酯的重量比不是1:28，并且其中当所述口服或局部组合物包含二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠时，所述口服或局部组合物中的二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠不是0.3％w/w。

本发明涉及产生毛发纤维生长益处的口服或局部组合物。具体地说，所述口服或局部组合物包含核因子红细胞-2相关因子2(nuclear factor erythroid-2relatedfactor 2)激动剂和肝X受体激动剂，其中所述核因子红细胞-2相关因子2激动剂和所述肝X受体激动剂的每一种的量均产生毛发纤维生长的协同益处。

毛囊的主要功能是产生毛发纤维。毛囊从胚表皮发育为表皮指(epidermalfinger)，其分化成纤维、外根鞘(ORS)和内根鞘(IRS)。图1图解说明成熟毛囊如何经历以下阶段毛囊循环：3-7年的器官生长和毛发纤维产生(生长期)、约2周的纤维生长停止和器官退化(退行期)和持续约3个月的静止期(休止期)，其中所述器官休止并且所述毛发纤维保持锚定，但不再生长，然后毛发纤维脱落(脱落期)并且再生以再次开始所述循环(Dry,JGenet16,281-340(1926),Chase,Physiol Rev 34,1,113-26(1954)和Kligman,J InvestDermatol 33,307-16(1959))。

Moi等(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A,.91,21,9926–30(1994年10月))公开了核因子红细胞-2相关因子2(被称为NRF2)是在人中由NFE2L2基因编码的转录因子(蛋白质)。根据Lee等(J.of BiochemMol Biol.37,139-143(2004))和Hybertson等(Mol AspectsMed.32,234-46(2011))，已证明NRF2参与防御各种组织中的氧化损伤。在基础条件下，NRF2在细胞质中无活性并且被细胞溶质调控蛋白质Kelch样ECH-相关蛋白1(Keap1)结合。根据Itoh等(Genes Dev.,13,1,76–86(1999年1月))，蛋白质Cullin 3通过泛素化降解NRF2。根据Kobayashi等(Mol.Cell.Biol.,24,16,7130–9(2004年8月))，Keap1帮助Cullin 3泛素化NRF2。当NRF2被泛素化时，其被转运至蛋白酶体，其于此处被降解，并且其组分被再循环，使得在正常条件下，NRF2具有仅20分钟的半衰期。

Yamamoto等(Mol.Cell(Biol.,28,8,2758–70(2008年4月))和Sekhar等(Toxicol.Appl.Pharmacol.,244,1,21–6(2009年6月))公开了氧化应激或亲电子应激破坏Keap1中的关键半胱氨酸残基，从而破坏Keap1-Cullin 3泛素化体系。当NRF2不被泛素化时，其在细胞质中累积并转位至细胞核中。Itoh等(Biochem.Biophys.Res.Commun.,236,2,313–22(1997年7月))公开了在细胞核中，NRF2(形成异二聚体)与小Maf蛋白(转录因子)组合并且结合至许多抗氧化基因的上游启动子区域中的小DNA区域(被称为抗氧化应答元件(ARE))，并起始它们的转录。因此ARE的诱导是NRF2上调的标记。