[发明专利]吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及一类新的吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合以及作为治疗剂，特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P‑CABs)的用途，其通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及一类新的吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合以及其作为治疗剂特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)的用途。

背景技术

自1988年以来，以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂通过抑制胃酸分泌以治疗消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症等在临床上得到广泛应用。长期的临床应用发现，现有质子泵抑制剂在药代动力学、药效学方面还有局限性。如：给药时间对药效的影响；夜间酸突破起效慢；酸性条件下不稳定(需要配制成肠制剂)；对CYP450酶的依赖性(导致个体差异显著)等。

钾竞争性酸阻滞剂(Potassium-Competitive Acid Blockers，P-CABs)通过直接、可逆性的过程竞争性地抑制H⁺/K⁺-ATP酶中的K⁺而产生作用。与传统质子泵抑制剂相比，P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH条件下稳定的特点。在酸性环境下，P-CABs以离子化形式与H⁺/K⁺-ATP酶结合，阻止H⁺运送及酸分泌到胃腔中，迅速升高胃中pH值。动物实验和临床研究表明：P-CABs具备起效迅速，在1小时内就能达到最大治疗效果；血药浓度与口服给药剂量线性相关，比较容易达到最佳抑酸效果的优势。

尽管目前已公开了一系列钾竞争性酸阻滞剂，但仍需要开发结构类型更丰富，新的可能具有更好的成药性质的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。

发明内容

本申请提供结构如式(I)所示的胃酸分泌抑制剂，它的使用方法，如本文下面所述：

本申请提供的结构如式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐：

其中A、B独立的选自N或CR₄，R₄选自氢、卤素、烷基；

X选自O或NR₅，R₅选自氢、烷基；

R₁选自烷基、杂环烷基，其中所述烷基、杂环烷基进一步被一个或多个选自氢、卤素、烷基的取代基所取代；

R₂选自烷基磺酰基、杂环烷基、烷氧基、烷基酰基、苯氧基、烷基胺基，其中所述烷基磺酰基、杂环烷基、烷氧基、甲酰基、苯氧基、烷基胺基进一步被一个或多个选自氢、卤素、烷基的取代基所取代；

R₃选自氢、卤素、烷基。

进一步的A、B选自CR₄，R₄选自氢。

进一步的，上述所述化合物选自：

本发明还涉及一种药用组合物，所述药物组合物含有有效量的权利要求1-3任意一项所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐和药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂。