[发明专利]β-分泌酶的2，3，4，5-四氢吡啶-6-胺化合物抑制剂

说明书

本发明涉及具有化学式(I)所示结构的、β‑分泌酶的2，3，4，5‑四氢吡啶‑6‑胺和3，4‑二氢‑2H‑吡咯‑5‑胺化合物抑制剂其中这些基团是如在说明书中所定义的。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β‑分泌酶的障碍的用途，这些障碍如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、与β‑淀粉样蛋白相关的痴呆、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病或代谢障碍。

技术领域

本发明涉及具有化学式(I)所示结构的、β-分泌酶的2，3，4，5-四氢吡啶-6-胺和3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺化合物抑制剂

其中这些基团是如在说明书中所定义的。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β-分泌酶的障碍的用途，这些障碍如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病以及其他代谢障碍。

发明背景

阿尔茨海默病(AD)是一种与老化相关的神经退行性疾病。AD患者遭受认知缺陷和记忆丧失连同行为问题，如焦虑。超过90％的罹患AD的那些病例具有散发形式的障碍，而不到10％的病例是家族性或遗传性的。在美国，年龄65岁的人约10分之 1患有AD，而年龄85岁的每两个的个体中就有1个患有AD。距初次诊断的平均预期寿命是7-10年，并且AD患者需要生活辅助设施亦或家庭成员的大量护理。随着群体中老年人数量的不断增加，AD成为日益增长的医疗问题。当前可用于AD的疗法只治疗该疾病的症状，并且包括改善认知特性的乙酰胆碱酯酶抑制剂连同控制与这种疾病相关的行为问题的抗焦虑药和抗精神病药。

AD患者脑中的标志性病理特征是由tau蛋白的高度磷酸化产生的神经原纤维缠结以及由β-淀粉样蛋白1-42(Aβ 1-42)肽聚集形成的淀粉样蛋白斑。Aβ 1-42形成低聚物并且然后形成原纤维，并且最终形成淀粉样蛋白斑。这些低聚物和原纤维被认为是尤其毒害神经的并且可以引起与AD相关的大多数神经学损伤。预防Aβ 1-42形成的药剂具有成为用于AD治疗的疾病调修药剂的潜能。Aβ 1-42产生自淀粉样前体蛋白(APP)，由770个氨基酸构成。Aβ 1-42的N末端被β-分泌酶(BACE1)裂解，并且然后γ-分泌酶裂解C-末端。除了Aβ 1-42之外，γ-分泌酶还释放Aβ 1-40(主要的裂解产物)、连同Aβ 1-38和Aβ 1-43。这些Aβ形式也可以聚集以形成低聚物和原纤维。因此，预期BACE1抑制剂将预防Aβ 1-42连同Aβ 1-40、Aβ 1-38和Aβ 1-43 的形成，并且将是AD治疗中的潜在治疗剂。

2型糖尿病(T2D)是由胰岛素抗性和来自胰腺β细胞的胰岛素分泌不足引起的，这导致血糖控制差和高血糖。患有T2D的患者具有微血管和大血管疾病、以及一系列相关并发症(包括糖尿病肾病、视网膜病变和心血管疾病)的增加的风险。T2D流行率的上升与世界人口的日益增长的久坐生活方式和高能量食物摄入有关。

β细胞衰竭和随后的胰岛素分泌急剧下降以及高血糖标志着T2D的发病。目前大多数治疗不能防止表征明显的T2D的β细胞团块的损失。然而，GLP-1类似物、胃泌素和其他药剂的最近发展表明，β细胞的保存和增殖是可能实现的，这导致葡萄糖耐量改善和更慢进展为明显的T2D。

Tmem27已被鉴定为促进β细胞增殖和胰岛素分泌的蛋白质。Tmem27是42kDa 的膜糖蛋白，其从β细胞的表面组成性地脱落，这导致全长细胞Tmem27的降解。在转基因小鼠中Tmem27的过度表达增加了β细胞团块，并且改善了糖尿病的饮食诱导的肥胖DIO模型中的葡萄糖耐量。此外，在啮齿动物β细胞增殖测定(例如，使用 INS1e细胞)中Tmem27的siRNA敲除降低了增殖速率，这表明Tmem27在控制β细胞团块方面的作用。