[发明专利]与移植相关血栓性微血管病相关的方法和组合物

说明书

通过引用并入优先权申请

本申请要求于2014年12月19日提交的美国临时申请第62/094802号的权益，将其通过引用整体并入本文。依据37CFR 1.57，在此将在与本申请一起提交的申请数据单中确定的国外优先权声明或国内优先权声明的任何和所有申请通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及用于评价血栓性微血管病，特别是移植相关血栓性微血管病的风险的系统和方法。一些实施方案包括在被鉴定为具有升高风险的对象中选择和给予移植相关血栓性微血管病的治疗。

发明背景

移植相关血栓性微血管病(TMA)为与造血干细胞移植(HSCT)相关的并发症。参见Jodele,S.,等人，(2014)Blood 124(4):645-653；Ricklin,D.,等人，(2013)Blood 122(12):1997-1999；Meri,S.(2013)Eur.J.Intern.Med.24(6):496-502；Chima,R.S.等人，(2013)Pediatr.Clin.North Am.60(3):689-707；Abboud,I.等人，(2012)Semin.Hematol.49(1):73-82，将其全部通过引用整体并入本文。TMA的范围可以从轻度、自限形式至导致死亡的不受控制的暴发性疾病。疾病严重程度异质性背后的原因目前是未知的。

TMA发生于当在HSCT情况下的内皮损伤引起微血管病性溶血性贫血和血小板耗损，导致微循环中的血栓形成和纤维蛋白沉积，影响多个器官时。使用严格的前瞻性监测，可以在30-35％的HSCT接受者中鉴定出TMA并且在约一半的那些病例中进展至威胁生命的疾病。在没有严格监测的情况下，严重的TMA病例可能无法正确地诊断，并且TMA相关的死亡常常被记录为不明病因的多系统器官衰竭。参见Meri,S.(2013)Eur.J.Intern.Med.24(6):496-502；Laskin,B.L.,等人，(2011)Blood 118(6):1452-1462和Cho,B.S.,等人，(2010)Transplantation 90(8):918-926，将其通过引用整体并入本文。

目前，可以使用公开的诊断标准诊断TMA，包括例如Cho,B.S.等人，(2010)Transplantation 90(8):918-926提出的那些诊断标准，其包括(1)乳酸脱氢酶(LDH)升高到对象年龄的正常上限以上；(2)血小板计数<50×10⁹/L或血小板计数降低≥50％的新生血小板减少症；(3)血红蛋白低于正常下限的新生贫血或需要输血支持的贫血；(4)被定义为外周血中存在裂细胞或组织样本上存在微血管病的组织学证据的微血管病变；和(5)不存在凝血病和阴性的Coombs试验，特别是在患有TMA的对象中测量ADAMTS13活性水平以排除血栓性血小板减少性紫癜的诊断的情况下。另外的诊断标准的实例可以包括蛋白尿、高血压和末端补体激活。

目前使用实验室指标和试验(包括蛋白尿>30mg/dL和升高的sC5b-9(补体系统的可溶性膜攻击复合物))评估TMA诊断结果差的风险因素；参见Jodele等人，(2014)Blood 124(4):645-53。然而，目前没有直接的方法来解决移植相关的TMA的个体易感性，也没有可用的移植前筛选工具可用于鉴定处于严重TMA风险的对象。

发明概述

本文公开了对象中移植相关血栓性微血管病预后的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：(1)从对象获得含有遗传物质的生物样品；(2)确定所述生物样品中补体相关基因中的遗传变体；和(3)基于所述生物样品中确定的所述遗传变体，指定所述对象发展血栓性微血管病的风险水平和所述血栓性微血管病的严重程度，其中当未鉴定出遗传变体时，所述风险水平对应于低风险；当鉴定出一种遗传变体时，所述风险水平对应于升高的风险；以及当鉴定出两种或更多种遗传变体时，所述风险水平对应于高风险。在一些实施方案中，生物样品为血液、唾液、皮肤或者其它组织或流体。

本文还公开了治疗移植相关血栓性微血管病的方法，其包括进行上述预后方法，并进一步指导在鉴定出一种或多种遗传标志物的对象中观察对象血栓性微血管病症状的出现，以及指导这些对象撤销补体激活疗法。在一些其它实施方案中，所述方法指导向发现具有多种遗传变体的对象给予有效量的预防性治疗或补体修饰疗法。在一些其它实施方案中，所述补体修饰疗法选自依库珠单抗、利妥昔单抗、纯化的人C1酯酶抑制剂或血浆置换术。