[发明专利]新型成像组合物及其用途

说明书

本申请中讨论的发明涉及当与合适的金属中心结合时，特别用于肿瘤成像时用作成像剂的异羟肟酸类化合物。

发明领域

本发明涉及异羟肟酸类化合物，所述化合物当与合适的金属中心结合时用作成像剂，特别是用于肿瘤成像。本发明还涉及包含该化合物的组合物以及使用该化合物成像患者的方法。

背景技术

锆89(⁸⁹Zr)是用于医学成像应用的正电子发射放射性核素。特别地，它用于癌症检测和成像的正电子发射断层扫描(PET)。它比其他用于医学成像的放射性核素(如¹⁸F)具有更长的半衰期(t_1/2＝79.3小时)。例如，¹⁸F具有110分钟的t_1/2，这意味着¹⁸F的使用需要靠近回旋加速器设备，并且使用快速且高产量的合成技术用于制备加入其中的试剂。⁸⁹Zr不受这些相同的问题困扰，这使得⁸⁹Zr在医学成像应用中特别有吸引力。

去铁胺(DFO)是一种细菌铁载体，自二十世纪六十年代后期以来一直用于治疗铁超载。DFO中的三个异羟肟酸基团与Fe³⁺离子形成配位键，基本上使DFO成为螯合Fe³⁺离子的六齿配位体。由于⁸⁹Zr的配位几何，DFO也被用作PET成像应用中的⁸⁹Zr的螯合剂(Holland，J.P,等人(2012)自然10:1586)。

其他基于DFO的放射性同位素螯合剂也被制备用于PET成像应用。这些包括N-琥珀酰基-脱铁三胺-四氟苯酚酯(N-suc-DFO-TFP酯)、对异硫氰酸苄基-脱铁亚胺(DFO-Bz-NCS，也称为DFO-Ph-NCS)和去铁胺-马来酰亚胺(DFO-马来酰亚胺)。所有这些螯合剂可以与抗体或抗体片段结合，以提供将成像剂靶向待成像肿瘤的方法。

然而，这些螯合剂存在许多缺点。N-suc-DFO-TFP酯的合成涉及添加Fe³⁺，以防止四氟苯酚酯与去铁胺(DFO)其中之一的异羟肟基发生反应。合成完成(其中包括将N-suc-DFO-TFP酯偶联至抗体的步骤)，则需要除去Fe³⁺。这是在使用100倍摩尔过量的EDTA，pH为4.2-4.5的条件下而达到的。这些条件对pH敏感的抗体可能是有害的。

对于DFO-Bz-NCS，如果将该化合物在无摇晃或适当混合的情况下过快加入抗体溶液中，则DFO-Bz-NCS会导致抗体聚集体的形成。此外，在长时间储存时，放射性标记的且与抗体结合的螯合剂的稳定性是一个问题，需要避免含有氯离子的缓冲液，因为它们导致放射性核素与复合物的脱离。

DFO-马来酰亚胺通过与硫醇基团的迈克尔加成而与抗体结合。这有两个主要问题。第一个是与硫醇的迈克尔加成会导致异构体的混合物。这是一个缺点，因为异构体可能与生物系统以不同的方式相互作用。第二个问题是硫醇基团的迈克尔加成是可逆的。这增加了DFO-马来酰亚胺-放射性离子复合物将与抗体解离的风险，导致复合物分布在整个身体中。这不仅降低了成像选择性，而且随着复合物中放射性核素辐射的辐射与其他器官相互作用，也增加了毒副作用的可能性。

因此，需要开发不具有这些缺点的与放射性同位素一起使用的新试剂。

对本说明书中的任何现有技术的提及不是承认或暗示这种现有技术构成了任何司法管辖区的普通通用知识的一部分，或者该现有技术可以合理地被理解为是和/或与本领域技术人员的其他现有技术相关的。

发明概述

本发明人已经发现，下面列出的式(I)化合物(本文也称为“DFO-方酰胺”或“DFOSq”)及其与生物分子的缀合物(当与诸如⁸⁹Zr的放射性核素形成复合物时)，是一种有效的PET成像剂：