[发明专利]基于直链多糖的膜产品

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年12月9日提交的美国临时申请No.62/089,676的权益。

技术领域

本发明涉及尤其适于经口递送的药用膜产品，其可通过在制备期间以大和/或重的膜条(strip)或片(sheet)的形式形成并随后切割成均匀的剂量单元，每个剂量单元在活性剂内容物上均一并且其中分布有作为聚合物平台的直链多糖(例如短梗霉聚糖(pullulan))、增塑剂、其他成膜赋形剂、以及活性组分。

技术背景

短梗霉聚糖是一种相对高分子量的聚合物，而且由于其高水溶解度而具有低黏度和高固体载量。例如，平均分子量为200,000道尔顿的短梗霉聚糖在30℃水中的10％固体溶液具有130至180厘泊(centipoise)的黏度。用短梗霉聚糖制成的膜易于快速溶解。然而，短梗霉聚糖当在高速混合设备上制备时也具有一些不利特性。单独使用时，短梗霉聚糖具有脆性和冲击敏感性，且如果增塑的话，则难以向制剂中并入足够的增塑剂以降低或消除冲击敏感性而不使膜变得发黏(tacky)。为了克服这些不良特性，常常将水与或不与淀粉、黄原胶和结冷胶一起作为增塑剂使用。膜的干燥在膜中保留相对高量(多至5％至10％)的水分。然而，高含水量可提高膜条的水活度，并且因此变成微生物生长的滋生地。此外，水(含水量)倾向于随时间从这样的制剂蒸发，且增塑剂(水)的损失导致成品膜随着膜老化而变脆。

胶黏性低、不具有冲击敏感性和不具有脆性都是用于经口可溶性膜的稳健“生产质量”聚合物制剂的重要物理特性。所制备的经口可溶性膜网在干燥、切割、储存和包装生产步骤期间经受很多单元操作。具有不合适黏附或释放特征的膜网可导致包装生产线(packaging line)故障，这致使制备过程停止。在任何脆性膜网中均可发生相同的故障。冲击敏感性也是膜网的一个重要特性，尤其是在膜切割过程期间，因为冲击敏感性膜网会经历裂开并且如碎玻璃一样破碎，而不是在刀的方向上扩展破坏像纸一样产生整齐且平坦的切口。这导致不可用的产品和停滞的低产率制备方法。

已知自支撑的直链多糖(例如，葡聚糖)膜(例如由短梗霉聚糖和痂囊腔菌聚糖(elsinan)制成的那些)可用于递送可食用或可摄取的组分(例如，市售的呼吸膜)、包装和包裹以及其他用途。例如，Haijiya等人的美国专利No.4,562,020公开了用于生产由葡聚糖水溶液形成的这样的自支撑葡聚糖膜的连续方法，其中将该溶液沉积在经电晕处理(corona treated)的塑料传送带上并风干以形成膜。

Haijiya等人的美国专利No.4,927,636公开了在水中的溶解度降低的短梗霉聚糖膜。这些膜由形成“缔合复合物(association complex)”以产生该效果的短梗霉聚糖和聚乙二醇(PEG)的组合制成。公开了可使用在400至10,000道尔顿的分子量范围内的聚乙二醇。公开了短梗霉聚糖与PEG的比例为1重量份(pbw)短梗霉聚糖：0.01至100重量份(pbw)PEG。该专利公开了与其他水溶性聚合物组合的短梗霉聚糖不形成这样的可用于降低水性短梗霉聚糖的溶解度并且降低其黏附和黏性特性的缔合复合物。

Ozaki等人的美国专利No.5,411,945公开了由短梗霉聚糖和单糖或较低分子量寡糖的组合以85∶15至65∶35的短梗霉聚糖/糖比例制成的短梗霉聚糖黏合剂组合物。公开了这些膜可逐渐溶解。

Ozaki等人的美国专利No.5,518,902公开了如下制成的高短梗霉聚糖含量产品：在将营养培养物的黏度控制至低于30cps的同时，在包含10w/v％至20w/v％多糖的营养培养基中在超过2.0但不高于4.0的pH下培养能够产生短梗霉聚糖的微生物以产生短梗霉聚糖。

Leung等人的美国专利申请公布No.2001/0022964 A1公开了由短梗霉聚糖制成的并且包含抗微生物有效量的精油的可食用膜。

尽管膜中可包含多种活性药物成分，但是短梗霉聚糖膜典型的是，短梗霉聚糖的使用含量非常高，而药物载量非常低。另外，除短梗霉聚糖之外，还可使用多种聚合物作为成膜剂。