[发明专利]用于药物制剂的(S)‑N‑(3‑(6‑异丙氧基吡啶‑3‑基)‑1H‑吲唑‑5‑基)‑1‑(2‑(4‑(4‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)‑3,6‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑(甲硫基)吡咯烷‑3‑甲酰胺组合物

说明书

发明背景

WO2009/105500描述了ERK 抑制剂，包括用于制备它们的程序和用于制备包含ERK 抑制剂的药物组合物的程序。所描述的药物组合物包括用于直接施用给患者的固体形式制剂，包括粉剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂；用于直接施用给患者的液体形式制剂，包括溶液剂、混悬剂和乳剂；适合于吸入的气雾剂制剂；用于随后施用给患者的意图在使用前不久转化为液体形式制剂（包括溶液剂、混悬剂和乳剂）的固体形式制剂；和用于直接施用给患者或经由透皮贴剂施用的透皮组合物，包括乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂。

(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺，即WO2009/105500中描述的一种具体的ERK抑制剂，可以以若干种结晶形式以及无定形形式存在。在制剂加工过程中，某些形式，诸如(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl，可以转化成其它形式。取决于工艺条件，(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl的碾压可以导致大量的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱的产生，并且机械应力可以导致大量的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl的产生。为了高效地制备安全和有效的用于施用给患者的口服(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl药物片剂和胶囊组合物，产生最小化从结晶形式1 HCl向无定形游离碱和无定形HCl盐形式的转化的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺颗粒是非常合乎需要的。

本发明提供了(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl的颗粒，其用于高效的制备适合于安全和有效的口服施用给患者的包含(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl的片剂和胶囊。

发明概述