[发明专利]PEG衍生物

说明书

本发明提供一种安全性高、抗肿瘤效果持续、能够改善给药方法、给药次数的新型恶性肿瘤治疗药。一种通式(1)所示的化合物或其盐〔式中，R¹表示单键、－N(R³)(CH₂)_n1CO－或－N(R⁴)(CH₂)_n2N(R⁵)CO(CH₂)_n3CO－；R²表示式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)所示的基团；m表示10～1000的数；箭头表示键合部位。〕。C[CH₂O(CH₂CH₂O)_mCH₂CO‑R¹‑R²]₄(1)

技术领域

本发明涉及作为恶性肿瘤治疗药有用的新型PEG衍生物和含有其的医药品。

背景技术

阿糖胞苷、1－(2’－氰基－2’－脱氧－β－D－阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、吉西他滨、地西他滨、5－氮胞苷、RX－3117(Rexahn)、SGI －110(Astex)等的胞嘧啶衍生物具有抑制癌的DNA聚合酶、或者调节癌的细胞周期(G2/M阻滞)、诱导白血病细胞的分化的作用，因此，作为急性骨髄性白血病、急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等的恶性肿瘤治疗药是有用的 (专利文献1、非专利文献1～3)。利用这些胞嘧啶衍生物的恶性肿瘤的治疗方法通常进行数小时～数周的持续点滴静脉内注射的给药(非专利文献1等)。

另外，丝裂霉素C是用于慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髄性白血病、胃癌、结肠–直肠癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、子宫颈癌、子宫癌、头颈部肿瘤、膀胱肿瘤的治疗的抗癌剂。然而，丝裂霉素C通常也进行连日静脉内给药。另外，吉非替尼、厄洛替尼是选择性地抑制表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶的分子靶向抗癌剂，被用于非小细胞肺癌、胰腺癌、脑胶质瘤病、头颈部扁平上皮癌等。进一步而言，拉帕替尼、舒尼替尼也是酪氨酸激酶抑制剂，被用于乳腺癌等。然而，这些分子靶向药也具有急性肺损伤、间质性肺炎等副作用的问题。

另外，紫杉醇、多西他赛是被用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、进行性卡波西肉瘤(progressive Kaposi's sarcoma)等的治疗的抗癌剂。然而，这些紫杉系的抗癌剂也具有白细胞减少等的骨髄抑制、末梢神经病变(peripheral nerve disorder)等的副作用，除此之外，水溶性也不足，不得不使用溶解辅助剂的克列莫佛(CREMOPHOR)，但由于出现严重的过敏症状，利用组胺H1、H2的拮抗剂的预处理是必不可少的，给药时在临床现场要求繁杂的作业。另外，也存在作为溶解辅助剂使用人血清白蛋白的情况，但有人血清白蛋白不足和艾滋病等的病毒感染的危险等的担忧。

现有的由低分子化合物形成的抗癌剂通过静脉内给药、经口给药等进行临床应用，但现状是其有效利用率极低，只有所给药量的极少一部分的量到达肿瘤。另外，由于分布于全身，结果，全身毒性成为问题，根据效果与毒性的权衡来决定用量，因此，大多数情况是产生全身毒性而无法给药显现药效所需要的充分的量的抗癌剂。

近年来，以克服以上的问题为目的，开发了几种药物传递系统。例如其代表例是，利用将低分子的抗癌剂在物理上包埋于由生物相容性的原材料成分形成的磷脂脂质体、高分子胶束或者水溶性高分子中或者在化学上形成共价键的方法的药物传递系统(以下，称为DDS)。

在静脉内给药用的脂质体制剂的情况下，为了没有问题地在毛细血管内通过，另外，以能够通过肿瘤附近的新生血管的方式，将颗粒尺寸控制在200～300nm，除此以外，脂质体颗粒的膜表面还被分子量 2,000左右的聚乙二醇(以下，称为PEG)覆盖，因此，能够基本避免向生物体内的吞噬细胞的摄入。