[发明专利]极其特异性识别淀粉样蛋白β的22位及23位的转角结构的抗体

说明书

本发明提供仅以具有Aβ的特定的转角结构的Aβ(Aβ的毒性构象异构体)作为靶标的抗体或其免疫反应性片段。此外，本发明涉及含有特异性识别Aβ的毒性构象异构体的抗体作为有效成分的药物组合物、或Aβ的毒性构象异构体的测定试剂盒或者阿尔茨海默病的诊断试剂等。

交叉引用

本申请基于2014年12月12日在日本提出申请的日本特愿2014-251898号、及2015年5月22日在日本提出申请的日本特愿2015-104411号要求优先权，并将该申请中记载的内容全部通过参照直接援引于本说明书。另外，在本申请中引用的全部专利、日本专利申请及文献中记载的内容全部通过参照直接援引至本说明书。

技术领域

本发明涉及极其特异性识别22位和23位的氨基酸具有转角结构的淀粉样蛋白β的抗体、利用该抗体对22位和23位的氨基酸具有转角结构的淀粉样蛋白β进行测定的方法、以及阿尔茨海默病的诊断方法及治疗方法。

背景技术

阿尔茨海默病(以下称“AD”)一般以老年斑中淀粉样蛋白的蓄积为特征。淀粉样蛋白由淀粉样蛋白β蛋白质(以下称为“Aβ”)，特别是包括40及42个残基的氨基酸的Aβ(以下分别称为“Aβ40”及“Aβ42”)构成。这些蛋白质是淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)被β-以及γ-分泌酶这两种蛋白酶分解而生成的。可以认为：在AD的发病中，Aβ42因其凝集倾向、神经毒性而承担着比Aβ40更为重要的作用。最近的研究表明，氧化应激对与AD关联的神经变性做出贡献。介导自由基的形成的Aβ42的神经毒性与伴随活性氧物质的生成的10位的酪氨酸以及35位的甲硫氨酸的自由基化密切相关。另一方面，有证据显示，Aβ寡聚物的积累通过突触毒性诱导AD。

若对AD模型小鼠接种Aβ凝聚体作为疫苗，则减少脑内的Aβ沉积，抑制认知功能障碍，因而可以认为利用Aβ赋予免疫是有希望的AD治疗方法。但是，虽然进行了用Aβ42免疫AD患者的临床试验(AN1792)，但因过度免疫活化这种严重的副作用而中止。此后，将抗Aβ抗体作为AD治疗药期待，直到目前仍持续进行着开发。

本发明人等已报告了，根据与迄今为止系统的脯氨酸置换法共同使用固体NMR法的研究，区分了Aβ42的22位及23位具有转角结构的毒性构象异构体与Aβ42的25位及26位具有转角结构的生理构象异构体，并且前一种构象异构体显示出较强的凝集能力和神经毒性(非专利文献1、专利文献1)。

进一步，本发明人等已报告了，可以通过将Aβ的22位的谷氨酸置换成脯氨酸而在该部位将转角结构固定的肽用作抗原，制作特异性识别Aβ42的22位和23位的氨基酸具有转角结构的毒性构象异构体的抗体(专利文献2)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2006-265189号

专利文献2：国际公开WO2011/045945号

非专利文献

非专利文献1：K.Murakami等人(2005)J.Am.Chem.Soc.,127:15168-15174

发明内容