[发明专利]抗胰高血糖素抗体及其使用方法

权利要求书

1.一种分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合片段特异性地结合至并且中和GCG活性，其中所述抗体或其片段显示出一个或多个下述特征：

(a)是全人源单克隆抗体；

(b)根据表面等离子体共振测定在25℃时以小于约1nM的K_D和在37℃时以小于约5nM的K_D与人GCG结合；

(c)当作为单一剂量，或作为小于约40mg/kg的多剂量向哺乳动物施用时，血糖水平降低至少约10％；

(d)以小于约1nM的IC₅₀抑制GCG介导的表达人胰高血糖素受体(GCGR)的细胞的活化；

(e)包含重链可变区(HCVR)，所述重链可变区具有选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO：2、18、34、50、66、82、98、114、130和146；或者

(f)包含轻链可变区(LCVR)，所述轻链可变区具有选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO：10、26、42、58、74、90、106、122、138和154。

2.根据权利要求1所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中根据表面等离子体共振测定所述抗体在25℃时以范围从约50pM至约750pM的K_D和在37℃时以范围从约300pM至约5nM的K_D与人GCG结合。

3.根据权利要求1或2所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当作为单一剂量，或作为范围从约3mg/kg至约30mg/kg的多剂量向哺乳动物施用时，所述抗体使血糖水平降低约10％至约35％。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体以范围从约7pM至约950pM的IC₅₀抑制GCG介导的表达人胰高血糖素受体(GCGR)的细胞的活化。

5.根据权利要求1-4中任意一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当皮下、静脉内或肌内施用时，所述抗体或其抗原结合片段降低哺乳动物的血糖水平。

6.根据权利要求1-5中任意一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段降低哺乳动物的血糖水平，所述哺乳动物患有与高血糖水平相关或其特征部分为高血糖水平的状况或疾病。

7.根据权利要求6所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述与高血糖水平相关或其特征部分为高血糖水平的状况或疾病选自下组：糖尿病、葡萄糖耐量受损、肥胖、高血糖症、高血糖高渗性综合征、围手术期高血糖症、重症监护室患者的高血糖症、高胰岛素血症、代谢综合征、胰岛素抵抗综合征和空腹血糖受损。

8.根据权利要求1-7中任意一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)三个重链互补性决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述重链互补性决定区包含在选自下组的重链可变区(HCVR)氨基酸序列中：SEQ ID NO：2、18、34、50、66、82、98、114、130和146；以及(b)三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，所述轻链CDR包含在选自下组的轻链可变区(LCVR)氨基酸序列中：SEQ ID NO：10、26、42、58、74、90、106、122、138和154。

9.根据权利要求1-8中任意一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含HCVR和LCVR，所述HCVR具有选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO：2、18、34、50、66、82、98、114、130和146；以及所述LCVR具有选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO：10、26、42、58、74、90、106、122、138和154。

10.根据权利要求1-9中任意一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段包含选自下组的HCVR/LCVR氨基酸序列对：SEQ ID NO：2/10；18/26；34/42；50/58；66/74；82/90；98/106；114/122；130/138和146/154。