[发明专利]用于治疗泌尿生殖系统癌症的减毒或失活病原性大肠杆菌

说明书

本发明提供具有抗癌性质的减毒或失活病原性细菌、包含所述细菌的组合物及其用于治疗泌尿生殖系统的癌症的用途。

技术领域

本发明涉及失活或减毒病原性细菌、包含所述细菌的组合物及其用于治疗癌症诸如泌尿系统癌症和前列腺癌的用途。

背景技术

在欧洲和美国的男性中，膀胱癌均是第四常见的癌症。在超过65岁的患者中的高且上升的发病率表明该癌症的负荷将随人口老化而增加。

使用细菌来增强免疫性和治疗癌症由William Coley于1891年首先采用，其用化脓性细菌的提取物成功治疗了肉瘤(Coley,W.B.1910,Proc R Soc Med.3,1-48)。

牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)卡介苗(BCG)疫苗是连同化学疗法一起用于浅表性膀胱癌的标准治疗。BCG诱导的肿瘤消除涉及伴有细胞因子的大量释放的局部免疫应答和主要通过Th1细胞实现的延迟型免疫应答。

天然杀伤(NK)细胞是杀死肿瘤和病毒感染细胞的先天性免疫系统的细胞。由NK细胞实现的杀死主要通过识别存在于靶细胞的表面上的配体的天然细胞毒性受体(NCR)来介导。NCR配体在膀胱肿瘤上的表达水平可预测BCG治疗对人的膀胱癌的有效性(Yutkin等JUrol 178,2660-2664)。在鼠类模型中，发现BCG成功治疗膀胱肿瘤依赖于NK细胞，并且在NK缺陷型小鼠中完全无效(Brandau等,Int J Cancer 2001,92,697-702)。针对非肌肉侵袭性膀胱癌的BCG疗法使复发风险降低32％，并且使肿瘤进展几率降低27％。然而，用BCG进行的免疫疗法极大受阻于它的毒性和严重不良反应，其导致10-58％的患者中断治疗。尽管是减毒的，但BCG仍然是毒性微生物，并且它接种于患者的膀胱中常常导致严重的危急生命的感染。BCG可感染肺、肝、骨和循环系统。由于BCG对抗生素的响应缓慢，所以这个感染难以治疗。此外，BCG是一种使人生厌的(高维护)、生长缓慢的微生物(倍增时间是23小时)。

由泌尿系统病原性大肠杆菌(Escherichia coli)(UPEC)引起的泌尿道感染(UTI)是一种非常常见的疾病，并且约50％的女性在她们的生命中的某一点将具有至少一次UTI发作。天然杀伤(NK)细胞识别各种病原体，然而，它们在UPEC介导的UTI中的参与实际上是未知的。近来，本发明的发明人显示UPEC主要通过它们的I型菌毛粘附于NK细胞，并且通过溶血素(hemolysin)A毒素来杀死NK细胞。在不存在溶血素A下，NK细胞直接对细菌起应答，并且分泌导致受感染膀胱中的细菌负荷降低的TNF-α(Gur等,2013.Cell Host Microbe14,664-674)。

WO 2005/120560公开了治疗受试者的特定器官、组织或细胞的癌症的方法，所述方法包括施用一种或多种病原性细菌物种的抗原，所述病原性细菌物种在所述特定器官、组织或细胞中具有病原性。

欧洲专利号1765391公开一种或多种病原性细菌物种的杀死的细菌、或其细胞壁提取物、细胞膜提取物、全细胞提取物、或分离的抗原的制剂，所述制剂用于治疗受试者的特定器官或组织中的癌症。

Radford等人(Gene Therapy,2002,9:1455-1463)描述了通过直接注射表达李斯特菌溶素O(listeriolysin O)(肿瘤抗原)和卵清蛋白(OVA)的重组大肠杆菌对小鼠进行免疫接种能够提供抗肿瘤响应，导致对75％的用OVA表达性黑素瘤细胞系(B16-OVA)激惹的小鼠的完全保护。

对用于治疗癌症的、具有提高的有效性、具有较少或不具有副作用的其他方法，存在未满足的需求。

发明内容