[发明专利]制备微粒形式的生物可再吸收聚酯的方法

说明书

本发明涉及制备微粒形式的生物可再吸收聚酯的方法，其包括步骤：a)提供干聚合物物料的形式或湿聚合物物料的形式的生物可再吸收聚酯，b)将来自步骤a)的聚合物物料供入具有至少一个脱气区的挤出机，在那里将所述聚合物物料熔融、挤出和脱气，c)从挤出机中排出脱气的聚合物物料；d)将排出的聚合物物料粉碎成粒子，其具有‑0.3克/毫升或更大的堆密度，‑0.4克/毫升或更大的振实密度和‑2.0平方米/克或更小的比表面积。

技术领域

本发明涉及通过挤出和随后粉碎制备具有指定堆密度、振实密度和表面积的微粒形式的生物可再吸收聚酯的方法。

背景技术

US4810775描述了可再吸收聚酯的提纯方法。US5007923描述了无定形丙交酯/乙交酯和对二氧环己酮(dioxanone)的结晶共聚酯。US6706854描述了通过本体聚合制备可再吸收聚酯的方法。US2010/0137550A1描述了用于清洁吸收性或可再吸收聚酯的方法和装置。提纯可再吸收聚酯的方法包括将可再吸收聚酯溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶液、使该聚合物溶液与第二溶剂在湍流剪切场中的高剪切力作用下密切接触以形成聚合物悬浮液(其中第二溶剂是该可再吸收聚酯的非溶剂并与第一溶剂可无限混溶)、将该聚合物悬浮液传送到旋转的圆筒形筛体上或其中和干燥该聚合物物料(mass)的步骤。

发明内容

问题和解决方案

生物可再吸收聚酯在本领域中公知用于制备适合在人体或动物体中原位缓释给药的含可生物降解的药物活性成分的剂型。生物可再吸收聚酯也用于制备可生物降解的手术制品，如长丝、杆、支架或假体。控释制品或医疗设备的制备通常要求通常以微粒形式，例如以粉末或颗粒形式递送的生物可再吸收聚酯原材料的特定规范。尽管多种制备生物可再吸收聚酯的方法是已知的，但经常难以满足特定规范。一般问题是在可能由包含的气体的蒸发，尤其是水蒸发引起的干燥工艺过程中在该材料中形成微观孔隙。此类孔隙在进一步加工中是不合意的。本发明的发明人在本文中描述了如要求保护的制备生物可再吸收聚酯的方法，其中显著减少或完全避免微粒材料中的现有微观孔隙或微观孔隙的形成。通过0.3克/毫升或更大的高堆密度、0.4克/毫升或更大的高振实密度和2.0平方米/克或更小的低比表面积指示了微孔的这种减少。这一规范是有益的，因为生物可再吸收聚酯例如通过注射成型进一步加工成手术制品，如支架或其它可植入制品变得更可再现和可靠。可以减少在生产工艺中不合规范的制品量。

通过一种制备微粒形式的生物可再吸收聚酯的方法解决了该问题，其包括步骤

a)提供干聚合物物料形式或湿聚合物物料形式的生物可再吸收聚酯，

b)将来自步骤a)的聚合物物料供入具有至少一个脱气区的挤出机，在那里将所述聚合物物料熔融、挤出和脱气

c)从挤出机中排出脱气的聚合物物料

d)将排出的聚合物物料粉碎成粒子，其具有

0.3克/毫升或更大的堆密度，

0.4克/毫升或更大的振实密度和

2.0平方米/克或更小的比表面积

绝对没有预见到通过如本文所述的方法可实现这一特定规范。

定义和分析方法

堆密度/振实密度

根据美国药典36(USP)章节616和欧洲药典(EP)章节2.9.15进行堆密度/振实密度的测定。影响粉末的堆积性质的微粒间相互作用也是干扰粉末流动的相互作用，堆密度和振实密度的比较可给出这些相互作用在给定粉末中的相对重要性的量度。粉末的堆密度是“倾倒”或被动填充到量器中的密度。振实密度是通常在将含有该粉末的体积量筒抬高和下落设定距离的装置中“振实(tapping down)”后达到的极限密度。

堆密度