[发明专利]含有非那沙星和Tris的组合物

说明书

非那沙星被发现在Tris存在下具有高溶解度。该溶解度显著高于在通常用作缓冲剂的其它化合物(例如磷酸盐缓冲剂)的存在下的溶解度。观察到的非那沙星在包含Tris的组合物中的溶解度的显著增加进一步有利地伴随着这种溶液的长期稳定性。因此，Tris被认为是显著增强非那沙星在溶液中的溶解度的特殊工具。通过制备包含Tris的组合物，可以以使得这些组合物可以有效地用作肠胃外组合物用于治疗细菌感染的量稳定地溶解非那沙星。

背景技术

本发明涉及包含非那沙星(finafloxacin)和Tris的组合物。这样的组合物可以代表药学可接受的肠胃外组合物，并且可以用于治疗细菌感染，如尿路感染、腹内感染、皮肤和软组织感染、糖尿病性足感染、菌血症和呼吸道感染。

非那沙星(INN国际非专利药名)是下列喹诺酮羧酸类别的抗生素：(-)-8-氰基-1-环丙基-6-氟-7-[(4aS,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b]-1,4-恶嗪-6(2H)-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸。非那沙星及其衍生物可以根据Matzke等人的WO 98/26779中描述的方法合成，其内容通过引用整体并入本文中。非那沙星已经被描述了可用于治疗幽门螺杆菌感染(EP 0946176)或眼、耳或鼻感染(US 8536167)。

WO 98/26779、EP 0946176或US 8536167没有描述适合于肠胃外给药的任何药物制剂。药物的肠胃外给药对于治疗经常不能服用口服药物的重症监护病人尤其重要，但也可以帮助快速减少感染部位的病原体的数量，因为药物能快速输送到血流中。

为了肠胃外使用，非那沙星必须配制成稳定有效的组合物，其以可接受的小体积包含药学上足够量的活性成分，以便可用作肠胃外应用，即相当高浓度的非那沙星可靠且稳定地溶解。当储存一段时间后，必须避免活性药物成分或赋形剂的降解。

已经知道，在使用和处理非那沙星中溶解度特性是常见的问题。非那沙星的溶解度被认为不足以在生理溶剂中产生在可接受的pH值下的足够高浓度的物理上稳定的溶液，以有效地治疗感染。不稳定性通过在储存期间形成亚可见和可见的颗粒而显现出来。此外，由于非那沙星的溶解性差，存在以可接受体积的肠胃外适用溶液施用含有例如200mg至1000mg或更多的活性化合物的组合物的问题。

因此，需要以可接受的体积含有足够量的非那沙星的组合物，并且还具有长期稳定性的特征，由此这样的组合物可以用作药学上非肠道组合物。

发明内容

令人惊讶的是，非那沙星被发现在Tris存在下具有高溶解度。这种溶解度显著高于在通常被用作缓冲剂的其它物质(例如磷酸盐缓冲剂)的存在下的溶解度。所观察到的非那沙星在包含Tris的组合物中的溶解度的显著增加进一步有利地伴随着这种溶液的长期稳定性。这两种效果都会导致完全意料不到的结果。因此，Tris被认为是显著提高非那沙星在溶液中的溶解度的特殊工具。通过制备包含Tris的组合物，可以以使得这些组合物可以有效地用作肠胃外组合物用于治疗细菌感染的量来稳定地溶解非那沙星。根据本发明的合适的组合物包含1至6g/l的非那沙星，7至8g/l的NaCl和1至2g/l的Tris，pH为8.0至8.5。根据本发明的一种具体组合物是例如包含3.2g/l非那沙星，7.8g/l NaCl，1.21g/l Tris，pH为8.25的组合物。

具体实施方式

本发明的组合物包含非那沙星和Tris。Tris是2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇或三(羟甲基)氨基甲烷的缩写。Tris的另一个缩写也是THAM。化学式为(HOCH₂)₃CNH₂。Tris被认为是生物化学和分子生物学中最常用的缓冲剂之一。有效缓冲范围在7到9之间，从而满足大多数生物体的典型的生理pH。Tris的常见形式是Tris盐酸盐(Tris HCl)。在较高浓度下，Tris本身被用作替代碳酸氢钠作为抗胃酸过多症的药物。