[发明专利]卡多曲颗粒

说明书

技术领域

本发明涉及卡多曲颗粒。本发明还涉及制备卡多曲颗粒的方法、包含卡多曲颗粒的剂型、制造该剂型的方法，以及使用该剂型的治疗方法。

背景技术

世界卫生组织将腹泻或痢疾定义为：每天至少三次稀薄或流质排便，或者比该个体正常情况下排便量更多的病症。¹该病症通常持续数日，并且可由于液体流失而导致脱水。

腹泻最常见原因是由病毒、细菌或寄生虫引起的肠道感染，即称为肠胃炎的病症。这些感染通常源自被粪便污染的食物或水，或直接来自受感染的另一个人。许多非传染性原因也可能导致腹泻，包括：甲状腺机能亢进、乳糖不耐受、炎症性肠病、多种药物和肠易激综合征等。

预防感染性腹泻的途径是改善卫生条件、喝洁净的饮用水以及洗手。人们通常将口服补液溶液(ORS)，即含有适量盐和糖的洁净水，和锌片剂一起服用。严重脱水者可能需要静脉注射液。

每年出现约17至50亿例腹泻病例。²在发展中国家最常见的是，年幼儿童平均每年感染腹泻3次。在全球范围内，截至2012年，这是造成五岁以下儿童死亡的第二大疾病(76万人或11％)。³频繁发生腹泻也是引起营养不良的常见原因，对于五岁以下儿童，这是最常见的原因。可能导致的其他长期问题包括体格和智力发育不良。

慢性腹泻可为若干影响肠道的慢性医学病症表现的一部分。常见的原因包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、显微镜性结肠炎、乳糜泻、肠易激综合征，和胆汁酸吸收不良。

虽然抗生素在某些类型的急性腹泻中是有益的，但由于一些细菌会产生抗生素耐药性，因此除特定情况外，通常不使用抗生素。抗生素本身也可引起腹泻，与抗生素相关的腹泻是与使用一般抗生素进行治疗相关的最常见的不良反应。

类似洛哌丁胺的抗运动剂对于减少排便次数也是有效的，但对于缩短疾病持续时间没有效果。⁴

已证明益生菌是有益于治疗腹泻的“友善型”细菌。⁵

消旋卡多曲(如下所示)，也称为醋托酚或N-[(RS)-3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基)]甘氨酸苄酯，是作为外周作用的脑啡肽酶抑制剂的止泻药。不同于减少肠道运动、用于治疗腹泻的其它药物，消旋卡多曲具有抗分泌作用，即其减少了分泌进入肠道的水和电解质。消旋卡多曲通过保护内源性脑啡肽不被降解，而表现出原始的肠道抗分泌作用。通过改善这些神经肽在δ阿片剂受体的生物活性，消旋卡多曲减少了肠腔内的水电流动，否则其流量在不同来源的腹泻疾病中会增加。消旋卡多曲是选择性的，因为在不改变运输的情况下，表现为腹泻并且造成严重脱水状态的肠分泌过多(或电解质重吸收减少)的症状会大大减少。⁶该模型有助于说明消旋卡多曲特别有益的性质，如在临床试验和上市后研究中已显示的那样。⁷

在临床试验以及标准实践中，消旋卡多曲通常以100mg胶囊的形式服用，每天服用三次，以确保在一整天中完全抑制目标肽酶，而不会中断。人们也对每天服用两次(b.i.d.)的片剂进行了研究。

消旋卡多曲在许多国家的市场上以商品名(SmithKline Beecham的商标)和(Societe Civile de Recherche Bioprojet的商标)销售。一种市售形式是填充到硬明胶胶囊中的干粉。

期望具有另外的消旋卡多曲制剂。

右卡多曲(如下所示)，也称为R-醋托酚或N-[(R)-2-苄基-3-(乙酰硫基)丙酰]甘氨酸苄酯；N-[(R)-2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]甘氨酸苄酯，是消旋卡多曲的R对映异构体。

依卡曲尔(如下所示)，也称为S-醋托酚或N-[(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]甘氨酸苄酯，是消旋卡多曲的S对映异构体。

消旋卡多曲

右卡多曲

依卡曲尔

在整个公开中，所使用的“卡多曲”将包括消旋卡多曲、右卡多曲和/或依卡曲尔。

消旋卡多曲是一种II类药物(根据生物制药分类系统)，其水溶性和溶解速率差，因此吸收受限。当与水接触时，消旋卡多曲会经历水解。存在两对主要的水解产物，即苄醇和EP杂质C，以及硫代乙酸和EP杂质G。塞奥芬是水解反应的产物，而不是主要的降解产物。塞奥芬(如下所示)是消旋卡多曲的活性代谢物，其对脑啡肽酶发挥其大部分抑制作用。