[发明专利]用于抑制微粒体前列腺素E2合酶-1的新的羧酸化合物

说明书

本发明提供了式1化合物或其可药用盐，其中R、X、A、E和G如文中所述；本发明还提供了制备所述化合物的方法以及所述化合物治疗疼痛和/或炎症的用途。

本发明涉及新的羧酸化合物；包含所述化合物的药物组合物；使用所述化合物治疗与关节炎相关的疼痛和/或炎症的方法；以及用于合成所述化合物的中间体和方法。

关节炎涉及关节的炎症，常伴有疼痛和僵硬。骨关节炎是最常见的关节炎形式，是一种复杂的关节退行性疾病，其特征在于关节软骨和关节周围结构(包括骨、滑膜和相连的关节纤维组织)的逐渐破坏以及不同程度的炎症。现有的使用非甾体抗炎药(NSAID)和环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)的药物治疗可以减轻与骨关节炎相关的疼痛，但随着时间的推移，所述治疗可能只是中等有效的，并且均具有可变的风险/利益考虑。

非甾体抗炎药和COX-2抑制剂通过抑制COX-2酶来减轻炎症和疼痛。响应于炎症刺激，COX-2酶将花生四烯酸代谢为前列腺素H₂(PGH₂)。 PGH₂进一步被多种酶代谢为其他的类花生酸类物质，包括前列腺素E₂ (PGE₂)、前列腺素I₂(PGI₂)、前列腺素F_2α(PGF_2α)、前列腺素D₂(PGD₂) 和血栓烷A₂(TXA₂)。已知这些代谢产物可以引起生理和病理生理学效应。认为药物介导的PGI₂和TXA₂失衡可能解释为什么非甾体抗炎药和 COX-2抑制剂会产生有害的胃肠道和心血管系统副作用。因此，这类药物可能不适于许多之前存在或新出现了心血管和/或胃肠道疾病的患者。此外，随着时间的推移，患者可能对具体的药物治疗产生耐受。

在花生四烯酸的代谢产物中，PGE₂已被确定为是与骨关节炎相关的病症例如发烧、疼痛和炎症的重要介质。前列腺素E₂特异性地通过微粒体前列腺素E₂合酶-1(mPGES-1)代谢PGH₂代谢而生成。认为选择性地抑制 mPGES-1可能为关节炎患者提供新的治疗选择。

WO 2013/146970公开了三取代的喹啉化合物并提出所公开的化合物可用于治疗特别是炎症性疾病。然而，其并没有公开本申请所要求保护的化合物。

仍然需要额外的选择来治疗炎症和减轻与关节炎相关的疼痛。本发明提供了抑制mPGES-1并且可能对治疗关节炎、尤其是骨关节炎患者有益的新化合物。

本发明提供了式1化合物或其可药用盐，

其中：n是1或2；A选自:-CH₂-、-NH-和-O-；E是-CH-或N；X是N或 CH；R选自:H、-CH₃、F和Cl；并且R1和R2独立地是H或-CH₃；G 选自:

条件是当G是时，E是CH；并且条件是当A是-NH-或-O- 时，X是CH。

本发明还提供了式2的化合物或其可药用盐，

其中：n是1或2；A选自:-CH₂-、-NH-和-O-；X是N或CH；R选自:H、 -CH₃、F和Cl；并且各R1独立地选自H或-CH₃；G选自:

条件是当A是-NH-或-O-时，X是-CH-。

在另一种形式中，本发明提供了式1或2的化合物或其可药用盐，其中n是1。

在另一种形式中，本发明提供了式1的化合物或其可药用盐，其中E 是N。