[发明专利]RIPK2抑制剂及用其治疗癌症的方法

说明书

本发明是由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。本文提供了变量的值。还包括药物组合物，该药物组合物包含由结构式(I)表示的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂；以及用结构式(I)的化合物治疗患有癌症的受试者的方法。

相关申请

这一申请要求2014年10月27日提交的美国临时申请号62/068,985的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。

背景

受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶2(RIPK2，也称为RICK、RIP2、CARDIAK和CARD3)已涉及多种功能，包括：针对先天免疫系统和适应性免疫系统的整合信号、调节细胞凋亡、控制生肌分化限制点、以及调节核因子-κβ(NFkB)和Jun N-末端激酶(JNK)激活作用。RIPK2由N-末端丝氨酸/苏氨酸激酶催化结构域和含有半胱天冬酶激活和募集结构域(CARD)的C-末端区组成。

RIPK2与CLARP(半胱天冬酶样分子)物理相互作用，该CLARP已知结合至具有死亡结构域的Fas相关蛋白(FADD)和半胱天冬酶-8。RIPK2的表达促进半胱天冬酶-8的激活作用并增强通过Fas配体、FADD、CLARP和半胱天冬酶-8诱导的细胞凋亡。缺失突变体分析显示，激酶结构域和半胱天冬酶-募集结构域都需要RIPK2来促进细胞凋亡。显著地，RIPK2突变体(其中在位置38的假定的ATP结合位点的赖氨酸被甲硫氨酸替代)的表达用作CD95介导的细胞凋亡抑制剂。因此，RIPK2代表可以调节由CD95/Fas受体途径诱导的细胞凋亡的新颖的激酶。

因为RIPK2的表达在多种细胞类型中影响细胞凋亡的调节，所以RIPK2活性在疾病状态的发展中可以是重要的因素，在那些状态中调节细胞凋亡是至关重要的。显著地，RIPK2蛋白质水平在具有阿尔茨海默病的患者的额皮质中是增加的(英达沃克(Engidawork)等人，2001，生物化学和生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun)281:84-93)。

RIPK2缺陷小鼠的分析表明RIPK2是调节先天免疫和适应性免疫和炎症应答所必需的。RIPK2缺陷小鼠以期望的孟德尔比率出生，并展示没有通过流式细胞术测定确定的淋巴细胞的总(gross)发育异常或异常组成(克巴亚氏(Kobayashi)等人，2002，自然(Nature)416:194-199；芹(Chin)等人，2002，自然(Nature)416:190-194)。然而，这些小鼠表现出防御由细胞内病原体单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)感染的降低的能力(芹(Chin)等人，2002)。RIPK2缺乏的巨噬细胞和T细胞展示出严重降低的NFkB激活作用(克巴亚氏等人，2002；芹等人，2002)。RIPK2缺乏也导致T.sub.H1细胞和自然杀伤细胞中的干扰素γ产生受损，并损害T.sub.H1细胞分化(克巴亚氏等人，2002；芹等人，2002)。RIPK2缺陷小鼠的分析表明RIPK2是用于免疫干预的候选靶标。

据报道RIPK2通过肿瘤坏死因子(TNF)受体家族与涉及受体介导的信号转导的若干蛋白质物理相关，这些受体家族包括：TNFR-1、TNFR-2、Fas(CD-95/APO-1)、淋巴毒素-β受体、CD40、CD30、OX-40、DR3、DR4和DR5。例如，RIPK2与CLARP物理相互作用，该CLARP是半胱天冬酶-相关的蛋白质，该蛋白质与半胱天冬酶-8和FADD(与Fas/CD-95和TNFR-1受体相关的蛋白质)相互作用(井原(Inohara)等人，1998)。因此，CLARP可以用作衔接子分子将RIPK2与受体信号传导复合物的近端成分连接起来。