[发明专利]通道调节剂

权利要求书

1.治疗有效量的连接蛋白43半通道调节剂在制备用于治疗受试者的眼部病症的药物中的应用，所述眼部病症选自由以下各项组成的组：年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、眼部纤维化、视网膜灌注损伤、地图状萎缩、眼部炎症、眼部血管渗漏、眼部水肿和眼部缺氧，其中，所述调节剂为根据式I或式II的化合物：

其中：

Y是C—R₁；

R₁是乙酰基；

R₂是氢、C_3-8环烷基、任选被氧中断或被羟基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或取代的氨基羰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基或CF₃S；或基团CF₃-A-，其中A是—CF₂—、—CO—、—CH₂—、CH(OH)、SO₂、SO、CH₂—O—或CONH；或基团CF₂H-A′-，其中A′是氧、硫、SO、SO₂、CF₂或CFH；三氟甲氧基，C_1-6烷基亚磺酰基，全氟C_2-6烷基磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷氧基亚磺酰基，C_1-6烷氧基磺酰基，芳基，杂芳基，芳基羰基，杂芳基羰基，膦酰基，芳基羰基氧基，杂芳基羰基氧基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，芳基磺酰基或杂芳基磺酰基、其中任何芳香族部分任选被取代，C_1-6烷基羰基氨基，C_1-6烷氧基羰基氨基，C_1-6烷基硫代羰基，C_1-6烷氧基-硫代羰基，C_1-6烷基-硫代羰基氧基，1-巯基C_2-7烷基，甲酰基或氨基亚磺酰基，氨基磺酰基或氨基羰基、其中任何氨基部分任选地被一个或两个C_1-6烷基取代，或C_1-6烷基亚磺酰基氨基，C_1-6烷基磺酰基氨基，C_1-6烷氧基亚磺酰基氨基或C_1-6烷氧基磺酰基氨基，或者被C_1-6烷基羰基、硝基或氰基末端取代的亚乙基，或—C(C_1-6烷基)NOH或—C(C_1-6烷基)NNH₂；或任选被一个或两个C_1-6烷基或C_2-7烷酰基取代的氨基；R₃和R₄之一是氢或C_1-4烷基，并且另一个是C_1-4烷基、CF₃或CH₂X^a是氟、氯、溴、碘、C_1-4烷氧基、羟基、C_1-4烷基羰基氧基、—S—C_1-4烷基、硝基、任选被一个或两个C_1-4烷基取代的氨基、氰基或C_1-4烷氧基羰基；或R₃和R₄一起是任选被C_1-4烷基取代的C_2-5聚亚甲基；

R₅是C_1-6烷基羰基氧基、苯甲酰氧基、ONO₂、苄氧基、苯氧基或C_1-6烷氧基，并且R₆和R₉是氢或R₅是羟基，并且R₆是氢或C_1-2烷基，并且R₉是氢；

R₇是杂芳基或苯基，这两个基团任选独立地被选自氯、氟、溴、碘、硝基、任选被C_1-4烷基取代一次或两次的氨基、氰基、叠氮基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲基的基团或原子取代一次或二次；

R₈是氢、C_1-6烷基、OR₁₁或NHCOR₁₀，其中R₁₁是氢、C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷酰基、芳酰基或芳基-C_1-6烷基，并且R₁₀是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、单或二C_1-6烷基氨基、氨基、氨基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6酰氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基、芳基或杂芳基；R₈—N—CO—R₇对于R₅基团是顺式的；并且X是氧或NR₁₂，其中R₁₂是氢或C_1-6烷基；

其中

Q是O或式＝NHOR₄₃的肟，其中R₄₃：

(i)选自H、C_1-4氟烷基或任选取代的C_1-4烷基，或

(ii)是-A₃₀₀-R₃₀₀，其中

A₃₀₀是直接键、-C(O)O*-、-C(R₃)(R₄)O*-、-C(O)O-C(R₃)(R₄)O*-或-C(R₃)(R₄)OC(O)O*-，其中标记*的原子直接连接至R₃₀₀，

R₃和R₄独立地选自H、氟、C_1-4烷基或C_1-4氟烷基，或

R₃和R₄连同它们与之附着的原子一起形成环丙基，

R₃₀₀选自组[1]、[2]、[2A]、[3]、[4]、[5]或[6]；

R₂是H或B-R₂₁，

A是直接键、-C(O)O*-、-C(R₃)(R₄)O*-、-C(O)O-C(R₃)(R₄)O*-、或-C(R₃)(R₄)OC(O)O*-，其中标记*的原子直接连接到R₁、R₃和R₄，独立地选自H、氟、C_1-4烷基或C_1-4氟烷基，或R₃和R₄连同它们与之附着的原子一起形成环丙基，

R₁选自组[1]、[2]、[2A]、[3]、[4]、[5]或[6]，其中标记**的原子直接连接到A：

R₅和R₆各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4氟烷基和苄基；

R₇独立地选自H、C_1-4烷基或C_1-4氟烷基；

R₈选自：

(i)H、C_1-4烷基或C_1-4氟烷基，

(ii)天然或非天然α-氨基酸的侧链，或选自SEQ ID NO:140-200、237-313和343-356中的任一个的肽，和

(iii)生物素或与生物素化学连接；

R₉选自H、-N(R₁₁)(R₁₂)、或–N⁺(R₁₁)(R₁₂)(R₁₃)X^-、或-N(R₁₁)C(O)R₁₄，

其中R₁₁、R₁₂和R₁₃独立地选自H、C_1-4烷基和C_1-4氟烷基，

R₁₄是H、C_1-4烷基或C_1-4氟烷基，

R₁₅独立地选自C_1-4烷基和C_1-4氟烷基，

X^-是药学上可接受的阴离子；

其中：

B是直接键、-C(O)O*-、-C(R₂₃)(R₂₄)O*、C(O)O C(R₂₃)(R₂₄)*或C(R₂₃)(R₂₄)OC(O)O*，其中标记*的原子直接连接至R₂₁，

R₂₃和R₂₄独立地选自H、氟、C_1-4烷基或C_1-4氟烷基，

R₂₁选自组[21]、[22]、[22A]、[23]、[24]、[25]和[26]，其中标记**的原子直接连接至B：