[发明专利]经肺施用绿脓菌素用于治疗细菌性呼吸道感染

说明书

本发明涉及使用称为绿脓菌素的细菌来源抗生素来治疗细菌性呼吸道感染。特别地，本发明提供了通过经肺施用而施用的S型绿脓菌素用于治疗这样的感染的用途。

技术领域

本发明涉及细菌性呼吸道感染(bacterial respiratory infection)的治疗，并且特别地涉及称为绿脓菌素(pyocin)的细菌来源抗生素用于治疗此类感染中的用途。

背景技术

对于例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)和大肠杆菌(Escherichia coli)的革兰氏阴性病原体，治疗选择常常是有限的。这是由于抗生素耐药性决定子的平向获取(horizontal acquisition)和高度非渗透性的外膜的存在严重限制了很多种类抗生素的效力^1-3。在机会性病原体铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的情况下，在世界范围内存在对可利用的所有抗生素均具有耐药性的临床分离株，并且18％至25％的临床分离株具有多重耐药性^1，4。另外，铜绿假单胞菌在慢性感染中形成多重耐药性生物膜的能力，以及在长时间的抗生素治疗期间抗生素耐药性表型变体的出现，可使得用现有的抗生素基本上无法治疗该类病原体^5-7。在患有囊性纤维化的患者中，铜绿假单胞菌是下呼吸道的慢性感染首要的死亡原因，所述患者尽管接受强力的抗生素治疗，但是仍仅具有41.5年的中位预测存活期(2011)⁸。另外，铜绿假单胞菌感染是例如呼吸机相关性肺炎的医院内感染的主要且日益增长的原因。铜绿假单胞菌感染还与慢性阻塞性肺病的发病机理相关，该病是西方世界中首要死亡原因^9-12。因此，迫切需要考虑用于抗生素开发的替代策略以支持其开发途径，其在近几十年来已很少产生针对这些难以治疗的细菌具有活性的小分子抗生素^13-15。

一种用于发现有效抗生素的替代策略是利用由许多细菌为了种内竞争而产生的强效窄谱抗生素。在铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)和大肠杆菌(E.coli)中，这些抗生素分别采用称为S型绿脓菌素、克雷伯菌素(klebicin)和大肠杆菌素(colicin)的多结构域蛋白抗生素的形式^16-18。这些细菌素(bacteriocin)已进化成经由寄生于现有的活性营养物质摄取途径来高效地穿过革兰氏阴性外膜，这是革兰氏阴性菌的致命要害^19-24。这些蛋白质抗生素的细胞靶标高度保守，其中细胞毒活性最常采用靶向DNA、rRNA或tRNA的核酸酶活性或者靶向细胞质膜的成孔活性的形式¹⁷。对于现今已表征的绿脓菌素，已知绿脓菌素S1、S2、S3和AP41显示出DNA酶活性，而绿脓菌素S4为tRNA酶，并且绿脓菌素S5为成孔毒素¹⁶。对于最近得到描述的凝集素样绿脓菌素L1，其细胞杀伤机理是未知的。

发明概述

尽管绿脓菌素显示出针对铜绿假单胞菌的不匹配效力，并且绿脓菌素S2在铜绿假单胞菌感染的无脊椎动物模型中具有活性²⁵，但是先前并未提出或表明绿脓菌素是用于临床用途的优良候选物。作为细菌性来源的多肽，其显示出特别地不适用于治疗影响呼吸道的病症，因为预期肺中存在细菌蛋白会引发免疫应答，这对敏感的呼吸组织极具损伤性。

令人惊讶的是，本发明人已发现，在使细菌载量急剧降低的情况下，S型绿脓菌素可成功地递送至肺，而不引发免疫应答或导致其他组织损伤。

本发明提供了S型绿脓菌素，其用于预防或治疗细菌性呼吸道感染之方法，其中所述绿脓菌素通过经肺施用来递送。

本发明还提供了S型绿脓菌素在制备用于预防或治疗细菌性呼吸道感染的药物中的用途，其中所述绿脓菌素通过经肺施用来递送。

本发明还提供了用于在对象中预防或治疗细菌性呼吸道感染的方法，其中通过经肺施用向该对象递送S型绿脓菌素。