[发明专利]作为NIK抑制剂的新的化合物

说明书

本发明涉及用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且具体来说涉及NF‑κB诱导性激酶(NIK‑也称为MAP3K14)的抑制剂，这些抑制剂可用于治疗如下疾病，如：癌症、发炎性病症、代谢障碍以及自身免疫病症。本发明还针对包含此类化合物的药物组合物；针对制备此类化合物和组合物的方法；并且针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗疾病的用途，这些疾病是如癌症、发炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症。

发明领域

本发明涉及用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且具体来说涉及NF-κB诱导性激酶(NIK-也称为MAP3K14)的抑制剂，这些抑制剂可用于治疗如下疾病，如：癌症、发炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症。本发明还针对包含此类化合物的药物组合物；针对制备此类化合物和组合物的方法；并且针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗疾病的用途，这些疾病是如癌症、发炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症。

发明背景

本发明涉及用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且具体来说涉及可用于治疗疾病(如癌症和发炎性病症)的NF-κB诱导性激酶(NIK-也称为MAP3K14)的抑制剂。核因子-κB(NF-κB)是一种调节参与免疫应答、细胞增殖、细胞凋亡以及癌发生的不同基因的表达的转录因子。NF-κB依赖性转录活化是一种通过连续事件(包括磷酸化和蛋白质降解)进行的紧密控制的信号传导路径。NIK是一种调节NF-κB路径活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。存在两种NF-κB信号传导路径，即标准的和非标准的。NIK在两种路径中都具有一定作用，但已经显示对于非标准信号传导路径是必不可少的，在该路径中，它使IKKα磷酸化，导致p100部分蛋白水解；释放p52，然后p52与RelB杂二聚，易位到核，并且介导基因表达。非标准路径仅由少数配体(如CD40配体、B-细胞活化因子(BAFF)、淋巴毒素β受体配体以及TNF相关的弱细胞凋亡诱导剂(TWEAK))活化，并且NIK已经显示为由这些配体活化路径所需。由于其关键作用，因此NIK表达受到紧密调节。在正常非刺激条件下，NIK蛋白质水平非常低，这是由于其与一系列TNF受体相关因子(TRAF)的相互作用，这些因子是泛素连接酶并且引起NIK降解。相信当配体刺激非标准路径时，被活化的受体现在为TRAF而竞争，使TRAF-NIK复合物解离并且从而增加NIK水平。(杜和里奇蒙，细胞因子与生长因子评论，2010，21，213-226(Thu and Richmond，Cytokine Growth FR.2010，21，213-226))

研究已经显示，阻断癌细胞中的NF-κB信号传导路径可以导致细胞停止增殖、死亡以及变得对其他抗癌疗法的作用更敏感。NIK的一种作用已经在血液恶性病和实体肿瘤的发病机制中得以显示。

NF-κB路径在多发性骨髓瘤中由于一系列导致标准和非标准路径参与的多样基因异常而失调(阿努西塔(Annuziata)等人，癌细胞(Cancer Cell)2007，12，115-130；济慈(Keats)等人，同上2007，12，131-144；杰姆琴科(Demchenko)等人，血液(Blood)2010，115，3541-3552)。骨髓瘤患者样品时常具有增加的NIK活性水平。这可能是由于染色体扩增、易位(易位产生已经丧失TRAF结合域的NIK蛋白质)、突变(在NIK的TRAF结合域中)或TRAF丧失功能的突变。研究者已经显示，骨髓瘤细胞系可以依赖于NIK而增殖；在这些细胞系中，如果NIK活性通过shRNA或者化合物抑制而降低，那么这将导致NF-κB信号传导和诱导细胞死亡的失败(阿努西塔2007(Annuziata 2007))。

以一种类似方式，TRAF突变和NIK水平增加还已经在来自霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma，HL)患者的样品中可见。同样，来源于HL患者的细胞系的增殖易受通过shRNA和化合物达成的NIK功能抑制影响(拉农可罗(Ranuncolo)等人，血液(Blood)，第一版论文，2012，DOI 10.1182/血液-2012-01-405951)。