[发明专利]用于制备5-溴-1,2,3-三氯苯的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备具有化学式I(I)的化合物的方法该方法包括在一种酸性催化剂的存在下，使一种具有化学式II(II)的化合物与一种溴化剂进行反应成为一种具有化学式III(III)的化合物，以及在四氢呋喃或2‑甲基‑四氢呋喃中，使该具有化学式III的化合物与叔丁醇钾进行反应成为一种具有化学式I的化合物。

本发明涉及使用1-溴-2,3,4-三氯苯作为中间体制备1,2,3-三氯-5-溴-苯。

1,2,3-三氯-5-溴苯是制药工业和农业化学工业中用于制备生物活性化合物的重要中间体，如例如描述在WO 2012/120135中。

根据纳兰德尔，N.(Narander,N.)；史里尼瓦苏，P.(Srinivasu,P.)；库尔卡尼，S.J.(Kulkarni,S.J.)；拉加万，K.V.(Raghavan,K.V.)《合成通讯》(Synth.Comm.)2000，30，3669以及索特，R.(Sott,R.)；哈夫纳，C.(Hawner,C.)；约翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面体》(Tetrahedron)2008，64，4135。5-溴-1,2,3-三氯-苯可以根据以下方案1进行制备：

方案1：

已知方法的显著缺点是需要在第二步中使用化学计算量的氯化铜，因此使得该方法在大规模上对环境不利。另一个棘手的问题是在第二步中形成显著量的副产物，最值得注意地是1-溴-3,5-二氯-苯。

已发现，可以通过使用1-溴-2,3,4-三氯苯作为中间体有利地制备1,2,3-三氯-5-溴-苯。因此，本发明的目的是提供使用1-溴-2,3,4-三氯苯作为中间体用于制备1,2,3-三氯-5-溴苯的方法。这种方法显示出有利的环境概貌、高产率和少量的副产物。

在芳香族环中卤素原子从一个位置到另一个位置的碱诱发的运动被称为卤素跳跃反应(halogen dance reaction)，并且在芳香族和杂芳香族系统中都是已知的，其条件是环上的氢的酸度存在显著差异(综述文章：斯科努瑞克，M.(Schnürch,M.)；思本娜，M.(Spina,M.)；凯恩，A.F.(Khan,A.F.)；密侯韦，M.D.(Mihovilovic,M.D.)；思戴蒂，P.(Stanetty,P.)《化学会志综述》(Chem.Soc.Rev.)2007，36，1046)。然而，在简单芳族体系的情况下，由于低选择性以及由于形成苯炔中间体而产生的副产物的显著形成，所以该反应很少具有合成价值(例如描述在：马赫，M.H.(Mach,M.H.)；班尼特，J.F.(Bunnett,J.F.)《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1980，45，4660)。在合成上有用的少数几个实施例中，为了获得良好的产率，需要低温与非常强的碱组合，例如如描述在赫斯，C.(Heiss,C.)；罗斯，T.(Rausis,T.)；斯鲁瑟，M.(Schlosser,M.)《合成》(Synthesis)2005，4，617中(方案2)：

方案2

出人意料地发现，在环境温度下，使用在四氢呋喃或2-甲基-四氢呋喃中的催化量的叔丁醇钾，可以将1-溴-2,3,4-三氯-苯异构化为1,2,3-三氯-5-溴-苯。在这些条件下，1,2,3-三氯-5-溴-苯和1-溴-2,3,4-三氯-苯之间的平衡比达到约80:20。然而，这不会导致材料损失，因为起始材料可以被分离和再循环。

因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有化学式I的化合物的方法

该方法包括

a)在酸性催化剂的存在下，使具有化学式II的化合物

与溴化剂进行反应成为具有化学式III的化合物，

以及