[发明专利]奈立膦酸或其盐用于治疗骨关节炎的用途

说明书

发明领域

本发明涉及奈立膦酸或其盐在治疗骨关节炎中的用途。特别是，已经显示奈立膦酸或其盐能够显著减轻骨关节炎的症状，诸如疼痛和身体残疾(physical disability)以及引起此类症状发作的软骨下骨髓病变。

背景技术

骨关节炎(OA)连同高血压一起是世界上五十多岁人口中流行率最高的疾病，并且是慢性残疾的最常见原因。鉴于所述疾病的流行病学重要性，到目前为止，还没有公认的能够改变疾病进程、减缓/中止关节损坏的解剖学进展的有效治疗策略。

因此，目前可追求的治疗目标仅旨在减轻与其相关的疼痛症状和功能缺陷。

尽管迄今为止公布了若干指导和共识文件(Nelson AE等.Sem Arthritis Rheum，2014)，但临床管理罹患关节炎的患者的疼痛症状的最佳策略尚不意见一致。这是由于不同的不明确方面：首先，由于关节炎疼痛的典型特征，通常随时间浮动，具有持续数周/数月的能够永久性地影响患者的残疾等级的可能的强烈疼痛复发；第二，由于提出的治疗方法的巨大数量，无论是基于物理(非药理学)疗法的、基于药理学(关节内和系统性)疗法的还是基于外科手术疗法的。目前，被理解为关节保护策略(功能限制并减轻负荷关节上的体重)并且可包括使用特定工具(绷带(braces)、夹板、加拿大棒(Canadian sticks))和运动治疗方法(通过特定的复原运动保持肌肉张力/营养作用和关节活动性)的非药理学方法继而成为最意见一致的治疗策略，尽管对疼痛症状适度影响存在清楚局限性。类似地，其他器械物理疗法诸如局部应用辐射或超声波不具有意见一致的效用，并且尤其是在经常受关节炎影响的关节部位，诸如下肢的大关节(髋部和膝盖)的水平上效果差。

外科手术方法仅旨在预防性策略(矫正导致负荷变化的解剖学缺陷)或彻底性策略，诸如在可能时，解剖学上严重损坏的关节的假肢关节置换。

药理学策略是在关节炎疼痛的管理中通常且广泛使用的策略。在这些方面，对慢性或在任何情况下延长的疗法的需要、患者的老龄、以及因此其他疾病和相关治疗的频繁出现代表了临床医生必须系统地处理的障碍。最保守的方法指使用次要镇痛药(minor analgesics)，诸如对乙酰氨基酚，所述对乙酰氨基酚当以通常规定用于治疗慢性疼痛症状，即患者每天经历的轻微疼痛的剂量使用时，通常显示出公平的风险-益处特征，但在治疗中/高强度关节炎疼痛中，它只适度有效。相反，主要镇痛药(major analgesics)(阿片样物质)，即具有较强镇痛作用,由于在老年患者中观察到的不良事件的高发生率，而难以使用。

非甾体类抗炎药(NSAID)的使用受到与在老年患者中需要持续使用相关的耐受性限制，即传统NSAID的胃肠道副作用的风险和关于下一代NSAID(例如，Coxib)的心血管不良事件的风险的影响。

类似地，到目前为止，药物的关节内施用不具有广泛一致的共识，对于可的松衍生物的使用来说，由于当以高剂量或高频率施用时其的软骨化(chondrolesive)潜能，并且对于透明质酸盐的使用来说,其似乎不能够在疼痛症状的治疗中、特别是在急性疼痛发作的治疗中提供实质性益处。

最后，还调查了双膦酸盐(简称“BP”)的可能治疗作用。

已经出版了很多关于该主题的研究，其实际上只涉及对骨关节炎的可能影响的回顾性评价，排他性地基于针对在绝经后骨质疏松症的治疗中施用的某些BP记录的数据。BP是在绝经后骨质疏松症和以改变的骨代谢为特征的其他骨骼紊乱的治疗中广泛且特别地使用的一类药物。在为评价一些BP对骨关节炎的解剖学进展的所述可能的治疗作用而进行的多种前瞻性研究中，特别是由Bingham CO(Arthritis Rheum 54，2006,3494-3507)和Spector TD等(Arthritis Research Ther 2005,7:R625-33)进行的关于氨基二磷酸盐利塞膦酸盐的研究是显著的，但他们在该方面未提供积极的结果。事实上，根据所述研究的作者，在用BP治疗的患者组和用安慰剂治疗的患者组之间，在以任何测试剂量(5mg、15mg、35mg和50mg)治疗疼痛症状的效果方面发现任何差异是不可能的。

特别是，Spector TD等指出，在治疗后一年关于利塞膦酸盐的效果获得的初步临床数据然后在随后的延伸至两年治疗的研究中未被再现和证实。

因此，甚至是在OA的治疗中、并且特别是在罹患OA的患者的疼痛症状和身体残疾的治疗中治疗性使用BP尤其是氨基二膦酸盐的可能性也似乎不是可行的策略。