[发明专利]改进的制备高纯度二甲双胍的方法

说明书

技术领域

本发明涉及改进的制备式I的二甲双胍化合物或其药学上可接受盐的方法。

发明背景

盐酸二甲双胍被化学描述为N，N-二甲基亚氨基二碳亚胺二酰胺盐酸盐(N，N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride，CAS#1115-70-4)。盐酸二甲双胍的经验式为C₄H₁₁N_s.HCl，其分子量为165.62g/mol。盐酸二甲双胍的分子结构由式I表示。

二甲双胍(又名如1，1-二甲基双胍)首次描述于J.Chem，Soc，1922，121，1790中的科学文献中。它是用于治疗2型糖尿病的唯一可用双胍，开处方最多的口服给药抗糖尿病药物。它还用于治疗多囊卵巢综合征。

盐酸二甲双胍的优点是：低血糖的风险很低，体重中性(weight neutrality)并且心血管发病率和死亡率的风险降低。

美国专利号2,448,448中公开了1，1-二甲基双胍在为纺织纤维染色中的用途，其中通过使双氰胺与二甲胺反应来制备1，1-二甲基双胍。

美国专利号3,174,901中公开了含有盐酸盐形式的1，1-二甲基双胍的组合物，其用于通过口服给药治疗糖尿病。

德国专利号1023757中公开了通过使双氰胺与盐酸二甲胺在二甲苯中在回流温度下反应来制备盐酸二甲双胍，并利用水来结晶获得盐酸二甲双胍，产率为47％。

法国专利号2322860中公开了通过下列步骤来制备盐酸二甲双胍：使等摩尔量的二甲胺和双氰胺在二甲苯中反应，然后用HCl气体处理以获得粗制盐酸二甲双胍，通过甲醇进一步纯化。

美国专利申请号2011/021634中公开了基本上不含二甲胺的盐酸二甲双胍的制备，其中浓缩二甲双胍盐酸的水溶液以除去水，并用C1-C4醇处理所得残余物以获得纯盐酸二甲双胍。

印度专利189077中公开了在不存在溶剂的情况下制备盐酸二甲双胍，然后纯化以获得纯盐酸二甲双胍晶体。

中国专利号100391939中公开了盐酸二甲双胍的制备，其包括：用31％的盐酸、然后用乙醇中的双氰胺处理40％的二甲胺水溶液以获得粗制化合物，随后用乙醇重结晶以获得盐酸二甲双胍，产率为75-80％。

印度专利申请号1350/MUM/2007中公开了基本上不含三聚氰胺和氰基胍杂质的高纯度盐酸二甲双胍的制备，其包括：使盐酸二甲胺与双氰胺在二甲苯中缩合；将产物萃取到水中，然后在65-72℃下在真空中蒸馏水，并从甲醇或水与甲醇的混合物中结晶盐酸二甲双胍。

印度专利申请号1346/MUM/2008中公开了一锅法制备基本上不含三聚氰胺和氰基胍杂质的高纯度盐酸二甲双胍，其包括：使原位制备的盐酸二甲胺溶液与氰基胍在二甲苯中反应，然后将盐酸二甲双胍萃取到水中，并蒸馏约50％的水，然后分离。

PCT公开号2010146604中公开了使用烃溶剂制备盐酸二甲双胍，然后用水和醇溶剂处理以获得盐酸二甲双胍作为产物。

PCT公开号2014041566中公开了通过使用搅拌薄膜干燥器技术从盐酸二甲双胍溶液中除去溶剂来制备盐酸二甲双胍。

Pharmaceutical Chemistry Journal，1987，21(12)，892-894中公开了通过使用正丁醇来制备盐酸二甲双胍，然后用异丙醇纯化以获得盐酸二甲双胍作为终产物，产率为65％。

用于制备盐酸二甲双胍的上述现有技术方法具有一些缺点，例如最终化合物的产率降低、在工艺期间难以除去溶剂、在工艺期间会形成一些杂质的若干缺点，这在商业规模上是不合算的。其它现有技术方法涉及非食品级溶剂，其会影响最终化合物。

基本上，这些因素影响了盐酸二甲双胍制造方法的商业可行性。因此，需要开发改进的制备盐酸二甲双胍的方法，其可以大规模实施，以成本有效的方式生产盐酸二甲双胍。

本发明的目标

本发明的主要目标是提供改进的制备式I的高纯度盐酸二甲双胍化合物的方法。

本发明的另一目标是单一有机溶剂用于制备式I的高纯度盐酸二甲双胍化合物的用途。

本发明的另一目标是单一醇溶剂用于制备式I的纯盐酸二甲双胍化合物的用途。

本发明的另一目标是正丁醇(且也是工业中使用的食品级材料)醇溶剂用于制备式I的纯二甲双胍盐酸化合物的用途。

发明概述

在一种实施方式中，本发明提供了改进的制备式I的盐酸二甲双胍化合物的方法，所述方法包括以下步骤