[发明专利]治疗厄泼斯坦-巴尔病毒相关疾病的双膦酸盐化合物和γδT细胞-介导的疗法

说明书

氨基二膦酸帕米膦酸盐(PAM)可通过Vγ9Vδ2‑T‑细胞依赖性机制，控制人源化小鼠的厄泼斯坦‑巴尔病毒(EBV)相关疾病。这对使用PAM以加强对抗EBV相关疾病的人Vγ9Vδ2‑T‑细胞免疫的治疗方法提出一种强可能性，所述疾病例如淋巴细胞增殖性疾病(LPD)、移植后淋巴细胞增殖性疾病(PLPD)、何杰金氏病、伯基特氏淋巴瘤和鼻咽癌(NPC)。

发明领域

本发明总体上涉及厄泼斯坦-巴尔病毒(EBV)相关疾病的治疗。

发明背景

厄泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染超过95%的世界人口，且与几种人类恶性肿瘤，例如何杰金氏病、伯基特氏淋巴瘤、鼻咽癌(NPC)和EBV-阳性弥漫性大B-细胞淋巴瘤有关。EBV是在大多数成年个体中潜伏性感染人类B细胞的疱疹病毒。持久的EBV感染在具有免疫能力的宿主中通常是亚临床的(Cohen, 2000)。然而，免疫功能受损的患者处于发展具有显著发病率和死亡率的EBV-诱导的B细胞淋巴细胞增殖性疾病(EBV-LPD)的高风险中(Shapiro等,1988)。目前对于EBV-LPD的治疗选项包括恢复对EBV的细胞免疫反应和用单克隆抗体或化学疗法耗尽B细胞(Heslop等, 2010; Khanna等, 2005; Wagner-Johnston和Ambinder,2007)。通过离体-生成的EBV-特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的过继转移来恢复细胞免疫反应对于治疗EBV-LPD已取得了有前景的结果(Kanakry和Ambinder, 2013; Khanna等,1999; Leen等, 2007; Long等, 2011; Rooney等, 1995)。然而，它对治疗EBV-LPD的应用受到难以体外生成足够数量的EBV-特异性CTL和在罹患大块疾病的患者中缺乏输注CTL的体内扩增的限制(Leen等, 2007; Louis等, 2009)。抗体-介导的靶向EBV-感染的B细胞具有不需要的副作用，因为抗-CD20抗体也消耗正常的B细胞，引起长时间的低丙球蛋白血症；并且最终，化学疗法导致不需要的脱靶毒性并且还引起全身免疫抑制(Leen等, 2007)。

γδ-T细胞被视为具有NK细胞特征的先天-样T淋巴细胞(Born等, 2006; Carding和Egan, 2002)。各种先天的信号，单独或者经由TCR与配体识别组合，诱导γδ-T细胞表现出先天-样免疫功能(Bonneville和Scotet, 2006; Born等, 2006; Zheng等, 2013a)。γδ-T细胞在成人血液和外周器官中组成1-10%的T淋巴细胞。在健康成人的外周血液和淋巴器官中的大多数γδ-T细胞是Vγ9Vδ2-T细胞。Vγ9Vδ2-T细胞可以HLA-不限制的方式，被小的非-肽磷酸抗原特异性地激活，所述非-肽磷酸抗原为类异戊二烯生物合成途径的代谢产物(Beetz等, 2008)。异戊烯焦磷酸(IPP)，一种通过甲羟戊酸途径产生的中间体，被发现在体外和体内选择性地激活和扩增人Vγ9Vδ2-T细胞(Alexander等, 2008; Puan等, 2007)。药用化合物，例如氨基二膦酸帕米膦酸盐，通常用来治疗骨质疏松症，可诱导IPP的细胞内聚集，导致人Vγ9Vδ2-T细胞的激活和扩增(Bonneville和Scotet, 2006)。人Vγ9Vδ2-T细胞可以在体外和人源化小鼠体内发挥广泛的抗病毒和抗肿瘤活性(Fournie等, 2013; Qin等, 2011; Qin等, 2012; Tu等, 2011)。然而，尚不知道这些细胞是否对EBV和EBV-LPD具有类似的作用。

发明概述

氨基二膦酸帕米膦酸盐(PAM)通常被用来治疗骨质疏松症。它也用作治疗癌症的症状例如高钙血症(高血钙水平)或减少由骨转移产生的并发症(例如骨折或疼痛)的支持药物。