[发明专利]吲哚酮化合物及其用途

说明书

提供用作EWS‑FLI1转录因子抑制剂的吲哚酮衍生物化合物。还提供了吲哚酮衍生物的药物组合物、合成吲哚酮衍生物的方法、使用吲哚酮衍生物的治疗方法和用于鉴定EWS‑FLI1癌蛋白抑制剂的试验。

相关申请

本申请要求2014年10月9日递交的名称为“INDOLINONE COMPOUNDS AND USESTHEREOF”的第62/062086号美国临时申请的权益，该临时申请通过引用以其整体并入本文。

技术领域

提供用作EWS-FLI1转录因子抑制剂的吲哚酮衍生物化合物。还提供了吲哚酮衍生物的药物组合物、其合成方法、使用其治疗的方法和用于鉴定EWS-FLI1癌蛋白抑制剂的试验。

背景技术

在十多年前，存在于各种不同的尤文氏肉瘤家族肿瘤(ESFT)中的EWS-FLI转录因子被表征。在儿童和青少年中为第二最常见的骨肿瘤的尤文氏肉瘤的治疗进展，已改善了局限性肿瘤患者的生存。然而，转移的患者仍然情况不佳，并且治疗带来短期和长期的毒性。尤文氏肉瘤家族肿瘤(ESFT)的特征在于在致癌融合转录因子上产生EWS-FLI1的染色体易位，EWS-FLI1的持续表达被认为对于ESFT细胞存活是关键的(Balamuth，NJ，Womer，RB.，Lancet Oncology11，184-192(2010))。

体外和体内的研究已经证明，抑制癌蛋白EWS-FLI1与RNA解旋酶A(RHA)的结合导致ESFT细胞系增殖的减少和肿瘤体积的减小。EWS-FLI1缺乏酶活性，然而，RNA解旋酶A(RHA)和EWS-FLI1之间的蛋白-蛋白相互作用调节癌发生，因此对于维持肿瘤生长是必需的(Hyariye N Erkizan等Nature Medicine 15(7)750-756(2009))。破坏关键蛋白质相互作用的范例可用于治疗包括具有类似易位的肉瘤和具有MLL易位的白血病的疾病((HelmanLJ，Meltzer P.Mechanisms of sarcoma development.Nat Rev Cancer 2003；3(9)：685-94)；和Pui CH等，N Engl J Med 2004；350(15)：1535-48)。此外，无序蛋白基于其固有的生物化学性质，可以是优异的治疗靶标(Cheng Y，LeGall T，Oldfield CJ等，TrendsBiotechnol 2006；24(10)：435-42)。

发明内容

尽管多年的针对EWS-FLI1的反义RNA和siRNA的体外和异种移植研究，但是迄今为止，基于不充分的递送和稳定性，这些作为人类疗法也都是不切实际的。因此，需要改进的治疗例如ESFT的疾病的疗法。

FLI-1是ETS家族转录因子的成员，ETS家族转录因子通常在发育中的胚胎中是有活性的，但在出生后不具有活性。该家族转录因子有29个成员，其中四个FLI-1、ETV1、ETV4和ERG，已与广泛的癌症相关联。

靶向抑制FLI1、ETV1、ETV4或ERG的致癌融合蛋白或转录因子本身的结合的治疗性化合物将用于治疗癌症，包括尤文氏肉瘤家族肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌和一些其他癌症。优选的实施方式满足这些需求，并且还提供其他优点。

本文公开的一些实施方式涉及式(I)的化合物，包括例如立体异构体、游离形式、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物的形式或这些形式的组合，其中A、D、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₁₂如本文所定义。