[发明专利]一种化合物的制备方法及其纯化以用作活性药物成分

说明书

本发明涉及一种制备式(I)的(4S)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2，8‑二甲基‑1，4‑二氢‑1，6‑萘啶‑3‑甲酰胺的新颖的、改进的方法，并且涉及式(I)的(4S)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2，8‑二甲基‑1，4‑二氢‑1，6‑萘啶‑3‑甲酰胺的晶体变型I的制备和用途。

本发明涉及一种制备式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺的新颖的、改进的方法，

以及式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺的晶体多晶型物I的制备和用途。

式(I)的化合物作为盐皮质激素受体的非类固醇拮抗剂，并可用作预防和/或治疗心血管病症和肾脏病症如心力衰竭和糖尿病性肾病的药剂。

式(I)的化合物及其制备方法记载于WO 2008/104306和ChemMedChem 2012，7，1385中，其中这两篇出版物都公开了合成研究的详细讨论。其中记载的合成方法的缺点在于这一事实：该合成方法不适于进一步的大规模工艺，因为许多步骤使用高度过量的试剂在非常高的稀释度下进行，从而得到相对低的总产率。此外，许多中间体的色谱纯化过程是必须的，其在技术上通常非常繁琐并需要消耗大量溶剂，这是昂贵的，因此应尽可能避免。由于安全和工艺技术困难，一些阶段难以实现。

因此，需要一种工业上可行的合成方法，其以高的总产率、低的生产成本和高纯度的可再现方式提供式(I)的化合物，并满足所有的监管要求，以便提供活性成分的临床试验以及用于以后的监管申报。

根据本发明，已发现满足上述要求的非常有效的合成方法。

在出版物ChemMedChem 2012，7，1385——其公开了式(I)的化合物的研究规模的合成——中，式(I)的化合物由香草醛开始以10个阶段制备，总收率为理论值的3.76％。式(I)的化合物通过将色谱级分蒸发而作为无定形固体获得；迄今为止尚未记载用于最后阶段的多晶型调节的确定的结晶方法。

以下方案1示出制备式(I)的化合物的已知方法。

方案1：式(I)的化合物的研究规模的合成

使用三次色谱纯化以及一个用于分离式(XIII)外消旋物的对映异构体的手性色谱阶段。一些阶段在非常高的稀释度下且使用很大量的试剂来进行。

例如，特别是在该合成中具有核心作用的腈-醛中间体(VI)的制备顺序就原子经济性而言是不可接受的。

此外，该方法不能转移至工业规模中，因为首先使用了非常昂贵的试剂如三氟甲磺酸酐[(III)＝＞(IV)]和过量的丙烯酸叔丁酯。在放大Heck反应(IV)＝＞(V)时，槽中会形成类似于塑料形式的残余物，其源自过量使用的丙烯酸叔丁酯的聚合。由于其存在着可能引起搅拌器断裂以及会导致搅拌器装置中的残余物太硬而不能除去的危险，因此在工业方法中这是不可接受的。

也应避免随后用高碘酸钠和高毒性的四氧化锇来使双键断裂，因为在所述的实验条件下，会发生反应延迟，并导致剧烈放热，从而引起失控反应。

方案2示出本发明的新方法，其以9个阶段得到式(I)的化合物，总收率为理论值的27.7％，，不需要对中间体进行色谱纯化。

方案2：本发明的制备式(I)的化合物的方法

不分离甲酯(XV)和醛(XVI)而是在溶液中直接进一步反应，这使得仅7个阶段需要分离。使用制备型手性HPLC方法(例如SMB技术、Varicol)进行对映异构体分离。