[发明专利]对治疗或预防肝脏疾病或障碍和促进体重减轻有用的新型组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请以35U.S.C.§119(e)要求2014年8月20日提交的美国临时申请号62/039,619的优先权，其所有由此通过引用以其全部并入。

关于联邦资助的研究或研发的声明

本发明在由美国国立卫生研究院授予的批准号R01DK076674-01A2下利用政府支持完成。政府在本发明中享有某些权利。

背景技术

脂肪性肝炎(steatohepatitis)(又称为脂肪肝疾病)是一种类型的肝脏疾病，其表征为肝脏中具有并发的脂肪积聚的肝脏炎症。作为酒精性肝脏疾病的一部分典型地见于嗜酒者，脂肪性肝炎还在患有糖尿病和肥胖的人中被频繁地发现并且与代谢综合征相关。

当不与过量的酒精摄入相关联时，它被称为非酒精性脂肪性肝炎(又称为“NASH”)，并且是相对良性的非酒精性脂肪肝疾病的进展形式。任一种病因学的脂肪性肝炎可以进展至肝硬变，并且NASH现在被认为是原因不明的肝硬变的常见原因。NASH还与溶酶体酸性脂酶缺乏相关联。

脂肪性肝炎通过显微镜表征为肝脏脂肪积聚(脂肪变性)、混合型小叶炎症(mixed lobular inflammation)、肝细胞的气球样变性(有时伴有可辨别的马洛里小体)、糖生成(glycogenated)肝细胞核、和细胞周围纤维化(pericellular fibrosis)。细胞周围纤维化的“铁丝网格(chicken wire)”图案——其仅在后期继发性地影响门管区——是非常有特性的并且在三色染色上被鉴定。

NASH通常与代谢综合征(肥胖、血脂代谢障碍(dyslipidemia)和胰岛素耐受性)相关联。疾病的进一步进展可能由慢性炎症和活性氧种类形成引起。代谢诱发的肝脏炎症募集额外的炎性组分(中性粒细胞，AP-1途径)并且引起NASH。回顾性队列研究推断肝衰竭是NASH相关肝硬变中发病率和死亡率的主要原因。还没有治疗作为NASH的“金标准”出现。

地高辛是纯化的强心苷，其与从洋地黄植物毛花洋地黄(Digitalis lanata)提取的洋地黄毒甙类似。地高辛被广泛地用于治疗多种心脏病症，即心房颤动、心房扑动，并且有时用于治疗不能通过其它药物控制的心力衰竭。在这样的疾病中，高的心室率导致不充足的舒张期充盈时间。通过减慢房室(AV)结中的传导和增加其不应期，地高辛可以降低心室率。心律不齐自身不受影响，但是心脏的泵送功能由于提高的充盈被改进。

地高辛是充当正性肌力药的强心苷；它通过结合至变构部位减少Na⁺/K⁺ATPase通道的活动。正常地，3×Na⁺移出心肌细胞，并且2×K⁺移入心肌细胞。结果，肌细胞中的Na⁺浓度增加并且使NCX反向转运体蛋白失活，其中Na⁺不再被泵送入肌细胞。另一方面，NCX的失活引起Ca²⁺浓度在细胞内增加，这是由于Ca²⁺不能被泵送出。Ca²⁺浓度的增加因而帮助收缩心脏。地高辛还充当迷走神经激动剂，其具有减小的心率的继发效应。地高辛毒性的特点是房性心动过速(由于异位)和房室传导阻滞(由于其迷走神经刺激性质)。地高辛进一步降低某些种类的癌症的风险，但是不在用于治疗心脏疾病的治疗性浓度下。

在本领域中存在鉴定可以用于治疗或预防哺乳动物中的非酒精性脂肪性肝炎(又称为NASH)的新型治疗性处理的需要。在本领域中还存在鉴定可以用于治疗或预防哺乳动物中其它肝脏疾病或障碍的新型治疗性处理的需要，其它肝脏疾病或障碍比如但不限于与遭受NASH的哺乳动物中的酒精消耗相关联和/或由其引起的肝损伤、酒精性肝炎、药物诱发的肝损伤、原发性硬变性胆管炎、病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬变、和/或其它毒性肝脏病症。在本领域中还存在鉴定可以用于促进哺乳动物中体重减轻的新型治疗性处理的需要。本发明解决并且满足这些需要。

发明内容