[发明专利]二羧酸化合物的盐

说明书

本发明的目的是提供用于预防或治疗高磷血症的药物。解决方案是由式(I)表示的化合物的盐或其水合物的晶体。

技术领域

本发明涉及可用于预防或治疗高磷血症或与高磷血症相关的疾病的化合物的盐或其水合物的晶体。

背景技术

磷作为对于身体(例如DNA、RNA或骨骼)而言重要的构成元素以各种形式存在于活体中，并且在生命维持活动中起重要作用。

磷酸主要从食物通过消化道以无机磷的形式吸收，然后以尿的形式通过肾排泄(非专利文献1)。

磷通过消化道的吸收、其通过肾的排泄和其由骨骼吸收和/或代谢受到维生素D、甲状旁腺激素(PTH)等的作用的控制，因此磷的血液水平保持恒定。

在肾衰竭的情况下，由于磷酸从肾的排泄减少，在多数情况下发展成其中磷的血液水平显示极高值的高磷血症。过量的磷酸与血钙结合，并且其在心血管系统中引起异位钙化，使得其似乎成为心血管疾病诸如心肌梗塞的危险因素(非专利文献2)。

此外，高磷血症继发性地引起低钙血症，并且作为其代价而发展成以血液PTH水平增加为特征的甲状旁腺功能亢进。这也成为发展成肾性骨营养不良的主要因素。如上所述，由于骨折、骨痛等导致慢性肾衰竭患者中的高磷血症降低了所述患者的生活质量(QOL)，同时高磷血症成为慢性肾衰竭患者死亡的主要因素。

目前，作为高磷血症的治疗药物，采用在消化道中吸附磷酸从而抑制其吸收的磷酸盐吸附剂以及饮食限制。作为口服吸附剂，已经使用了各种药物，例如钙制剂(沉淀碳酸钙等)、聚合物制剂(盐酸司维拉姆)和金属盐制剂(氢氧化铝和碳酸镧)。个别制剂被指出有问题。

关于钙制剂，已经证明由于高钙血症导致促进了血管钙化(非专利文献3)，并且聚合物制剂在由每天数克的剂量施用引起药物依从性以及消化系统症状(digestivesymptom) 诸如便秘和/或腹泻方面成为问题(非专利文献4)。

此外，关于金属盐制剂，被指出了在体内积聚的风险(非专利文献5)。因此，还没有开发出令人满意的针对高磷血症的治疗药物。

已经报道在小肠上皮细胞中表达的钠依赖性磷酸盐转运蛋白在通过消化道的无机磷酸盐吸收中起重要作用(非专利文献6)。预期特异性地抑制磷酸盐的主动转运的化合物可以比口服吸附剂更有效地抑制磷通过消化道的吸收，并且其可以改善已经成为口服吸附剂的问题的药物依从性，并且可以解决诸如消化系统症状和积聚的问题。

在上述情况下，期望开发用于预防或治疗高磷血症或与高磷血症相关的疾病的新型药物。

WO2011/136269中所述的化合物与本发明的化合物相关。

引文列表

专利文献

专利文献1：WO2011/136269

非专利文献

非专利文献1：H. Murer等人，Pflugers Arch-Eur J Physiol(2004)447：763-767

非专利文献2：F. Verbeke 等人，Clinical Journal of the American Societyof Nephrology 6,153(2011)

非专利文献3：T. Kakuta 等人，Am J Kidney Dis. 57(3)：422(2011)

非专利文献4：T. Muyyama 等人，CLINICAL CALCIUM 19,2,100(248)，(2009)

非专利文献5：M. R. Wills，J. Savory J. Lancet 2, 29(1983)