[发明专利]2‑氟‑N‑甲基‑4‑[7‑(喹啉‑6‑基甲基)咪唑并[1,2‑b][1,2,4]三嗪‑2‑基]苯甲酰胺的片剂制剂

说明书

发明背景

蛋白激酶(PK)是调节多种重要生物过程的一组酶，包括细胞生长、生存和分化，器官形成和形态发生，新生血管形成，组织修复和再生等。一个蛋白激酶亚组(也称为致癌性蛋白激酶)在失调时，能导致肿瘤形成和生长，并进一步促进肿瘤维持和进展(Blume-Jensen P.等,Nature 2001,411(6835):355-365)。迄今，致癌性蛋白激酶代表用于癌介入和药物开发的最大和最具吸引力的蛋白靶标组之一。c-Met是原癌基因，是包括Met、Ron和Sea的异二聚体受体酪氨酸激酶不同亚家族的成员(Birchmeier,C.等,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003,4(12):915-925；Christensen,J.G.等,Cancer Lett.2005,225(1):1-26)。c-Met(或c-Met信号通路)在正常组织和人恶性肿瘤如癌中的生物学功能已得到良好记载(Christensen,J.G.等,Cancer Lett.2005,225(1):1-26；Corso,S.等,Trends in Mol.Med.2005,11(6):284-292)。

失调c-Met(c-MET)通路在肿瘤形成、生长、维持和进展中起重要且有时是成因性(基因改变的情况下)作用(Birchmeier,C.等,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2003,4(12):915-925；Boccaccio,C.等,Nat.Rev.Cancer 2006,6(8):637-645；Christensen,J.G.等,Cancer Lett.2005,225(1):1-26)。HGF(肝细胞生长因子，c-Met的高亲和配体)和/或c-Met在绝大部分多数人类癌症中过表达，且通常与不良临床结果相关，如疾病更具侵袭性、疾病进展、肿瘤转移和患者存活期缩短。此外，HGF/c-Met蛋白水平高的患者更耐受化疗和放疗。多种涉及c-MET的癌症包括但不限于：上皮癌(如膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌)；肌肉骨骼肉瘤(如骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤)；软组织肉瘤(如MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波济氏肉瘤)；造血系统恶性肿瘤(如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性髓性白血病)；和其它赘生物(如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤和肾母细胞瘤)(www.vai.org/met/；Christensen,J.G.等,Cancer Lett.2005,225(1):1-26)。

c-Met和其它激酶的抑制剂报道于例如美国专利号8,461,330，且包括具有下示结构的化合物2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺(化合物I)

不断需要抑制激酶如c-Met的现有试剂的新型或改良制剂以开发更有效药物治疗癌和其它疾病.。特别需要含2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的药物制剂，剂量增加、生物利用度提高且在更高pH(pH 4.5–6.8)的溶解度改善。本文所述这些制剂和方法针对这些需求和其它目的。

发明内容

本文提供含2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺或其药学上可接受盐的药物组合物和其应有方法。

一方面，本文提供含2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺或其药学上可接受盐的的片剂。

在一个实施方式中，所述片剂按重量计包括10-30％的2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺或其药学上可接受盐，50-70％的一种或多种填充剂，3-20％的一种或多种崩解剂，0.2–2％的一种或多种润滑剂，和0.2-2％的一种或多种助流剂。

在另一实施方式中，所述片剂包括甘露醇、微晶纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、胶态二氧化硅和硬脂酸镁。