[发明专利]通过共沉淀制备亚微米级别的无定形固体分散体的方法

说明书

1.发明领域

本发明涉及通过在装置中进行溶剂控制的共沉淀来制备无定形固体分散体的方法，所述装置促进所定义的反应室或微通道内的分子接触/相互作用，下文称作微反应技术(MRT)。特别地，本发明涉及获得具有亚微米级别的粒径的、颗粒形式的药学活性化合物(API)的无定形固体分散体的方法，通过所述方法获得的无定形固体分散体和它们的用途。所述方法可以应用于药学领域，特别是活性药学成分、中间药物产品或药物产品的加工。本文所述的方法与连续制备相容，并且允许在单一步骤中进行固体分散体的合成和颗粒工程学。此外，按照本发明的方法制备的无定形颗粒在粒径和密度方面表现出有利特征。

2.发明背景

多达90％的开发中的活性药学物质是水溶性很差的，通常导致低生物利用度。为了克服这点并且促进新化学实体成功转化为药品，已开发了不同的工程学和配制方法：颗粒设计和大小减小技术、自乳化药物递送系统、环糊精复合物、无定形固体分散体、盐形式和共结晶形式(cocrystal form)。在不同选择中，稳定的无定形固体分散体的使用正成为越来越受欢迎的平台，大量药物到达市场。无定形固体分散体包含至少两种组分，一般为稳定剂(例如聚合物)和药物。无定形固体分散体与其他配制策略相比的独特优势是，一旦药物开始在吸收部位溶解，就获得过饱和状态，即药物的浓度达到远远高于其固有溶解度的值。可以通过改善溶出动力学(可应用于IIa类化合物，根据可展性分类系统(Developability Classification System)，即DCS，或生物制药学分类系统(Biopharmaceutics Classification System)，即BCS)和/或通过增加活性化合物在溶液中的最大浓度(可应用于DCS IIb类化合物)实现生物利用度的增强。在溶出动力学是实现生物利用度的关键的情况下，无定形固体分散体的性质，即粒径，可以在药物产品的溶出曲线方面起重要作用。

虽然文献中报道了用于制备固体分散体的各种方法(例如喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出)，但是现有技术缺少能够同时将粒径控制在亚微米级别和保持固体分散颗粒的无定形性质的技术。喷雾干燥的颗粒通常是中空的，具有低密度和2至120微米的粒径，相反来自热熔挤出的挤出物是致密的，具有非常粗糙的颗粒或小球，并且需要额外的下游加工(例如研磨)以获得精细材料。

本发明的目的之一是提供可选的共沉淀方法，其使用微反应或微流化以促进包含活性成分、诸如稳定剂的赋形剂以及溶剂/抗溶剂体系的流体(stream)之间的分子接触或相互作用，并且获得具有高密度的亚微米级别的无定形固体分散体。

在无机化合物的应用领域中，Filipa Castro等人(PhD thesis,Process Intensification for the Production of Hydroxyapatite Nanoparticles,Univ.Minho,2013)的微反应技术用来改善羟基磷灰石纳米颗粒的生产和特征。当与传统方法如搅拌容器相比时，Filipa Castro等人观察到优势，这是由于表面积比容积比例的增加增强热和质量转移。

在药物化合物的应用领域中，现有技术包括在单独药物的颗粒的加工和/或结晶材料的加工中的相似方法的一些实例。US 8367004B2公开了制备具有亚微米级别的粒径的晶体或多晶型物的方法。Hany Ali等人(Iranian Journal of Pharmaceutical Research,13(3),2014,785-795)描述了制备布地奈德的纳米晶体的自底向上技术。Hong Zhao等人(Ind.Eng.Chem.Res.,46(24),2007,8229–8235)描述了一种制备亚微米区域的活性药物成分的单独药物结晶颗粒的方法。中国专利CN201337903YA还公开了制备无定形单独药物颗粒产品头孢呋辛酯的一种新方式的细节。虽然上述参考文献提供微流化或微反应的深刻见解及其益处，令人惊讶的是现有技术中从未评价无定形固体分散体的共沉淀。

术语“微反应”是指包括微反应器、微混合器、微通道或微流体领域内包含的任何其他组分内的物理和/或化学反应的技术。

术语“微流化”是指微流体反应技术(MRT)，其涵盖诸如装置的硬件和方法。MRT可以用来通过最小化单相和多相反应物流体之间的扩散限制来制备纳米颗粒和/或加快化学反应速度。该技术包括通过固定几何体高剪切、连续流体加工，其提供中观和微观混合级别的剧烈和均匀混合并产生纳米级别的漩涡和产物。