[发明专利]用于自体抗体相关疾病的适体

说明书

技术领域

本发明涉及了用于治疗和/或诊断与针对G-蛋白偶联受体的自体抗体相关的自体免疫疾病的新适体分子、包含这类适体分子的药物组合物、包含这类适体分子的血液成分分离柱和用于确定用作适体分子的序列的核苷酸序列的方法。

背景技术

免疫系统形成每种哺乳动物的必需部分。哺乳动物在防御微生物、检测及移除异常细胞例如肿瘤细胞和在组织再生方面利用其免疫系统。因而，生物依赖于两种相互联系的防御机制：体液免疫和细胞免疫。

当与其抗原结合时，抗体是体液免疫应答的触发者。抗体可以按多种方式发挥作用。除中和抗原之外，抗体还激活补体系统。还存在针对身体自身抗原的抗体。作为产生这些所谓自体抗体的原因，观察到分子模拟和/或旁观者激活作用。自体抗体与自身抗原的特异性结合可以活化能够促进这些抗原降解的天然杀伤细胞(NK细胞)。

自体免疫疾病基于这类针对身体自身组成部分的抗体的特异性识别和结合，所述识别和结合触发针对自身细胞或组织的免疫应答。除这种免疫刺激性效应之外，自体抗体还可以通过其他机制促进致病表型的形成。

众所周知，存在这样的自体抗体，所述自体抗体对G-蛋白偶联受体(如：肾上腺素能α-1受体、肾上腺素能β-1受体、肾上腺素能β-2受体、内皮素ETA受体、毒蕈碱M受体、血管紧张素II AT1受体、蛋白酶激活的受体(PAR)受体、MAS-受体、5HT4-受体和/或M3-受体)的胞外部分具有特异性并且特异性结合时可以激活或阻断这些受体。

G-蛋白偶联受体是从胞外间隙转导信息至细胞中的信号转导分子。它们属于涵盖超过1000种不同受体并划分成五个亚组的受体家族。它们代表了许多不同物种中存在的经细胞膜进入细胞的信号转导原理。

GPCR的常见特性是它们具有三个不同的胞外环，所述胞外环具有物质可以与之结合并引起不同胞内反应的不同表位。体液蛋白质肾上腺素(adrenaline)能够与肾上腺素能β-1受体结合以增加心肌细胞搏动的力量和频率。

针对GPCR的功能性致病的自体抗体往往但并非总是IgG3(糖蛋白免疫球蛋白G，亚类3)亚型并具有与不同的GPCR环及这些环内部不同位置结合的能力。这些功能性致病的抗体通过它们与GPCR的相互作用产生病态细胞功能并转而产生机体功能。

因此，存在针对不同受体的许多不同自体抗体。在心肌的情况下，这些抗体例如是针对肾上腺素能β-1受体或毒蕈碱性乙酰胆碱受体的自体抗体。在其他疾病中具有重要作用的其他抗体是针对肾上腺素能α-1受体、肾上腺素能α-2受体、肾上腺素能β-2受体、内皮素1ETA受体、毒蕈碱M2受体、血管紧张素II AT1受体、蛋白酶激活的受体(PAR)受体、MAS-受体、5HT4-受体、M3-受体和其他受体的。

从永久性激活或阻断在疾病形成中发挥作用的相应受体意义上，生物中这类自体抗体的存在可以导致激动作用或拮抗作用。

扩张性心肌病(DCM)是这样的疾病之一，其中高百分数的患者具有与肾上腺素能β-1受体的胞外部分、尤其与肾上腺素能β-1受体的第一或第二环结合的这类激活性自体抗体。因此，提出DCM在这些患者中的自身免疫发病机制。一旦结合这些自体抗体，这些受体持续激活，因为限制GPCR激活的生理反馈机制受到抑制。

存在被提出与针对G-蛋白偶联受体的自体抗体相关的其他心血管系统疾病，如，查加斯心肌病(Chagas’cardiomyopathy)、围产期心肌病、心肌炎、肺动脉高血压(pulmonary hypertension)和恶性高血压。针对G-蛋白偶联受体的自体抗体还存在于例如青光眼、糖尿病、良性前列腺增生、硬皮病、雷诺氏综合症(Raynaud syndrome)和先兆子痫患者中和慢性查加斯病(Chaga’s disease)中以及那些肾同种异体移植排异的患者中。

通常，这些受体的表位区域由包含约20个氨基酸的肽链组成，而疾病特异性表位构成这些区域之一的3至5个氨基酸的序列。然而，对于几种自体免疫疾病的形成和慢性化，自体抗体与这些表位的不希望的相互作用发挥重要作用。