[发明专利]原位自组装的毒性RNA抑制剂

权利要求书

1.一种毒性疾病诱导RNA的功能的调节剂，其中所述RNA包含扩增的重复序列，所述调节剂包含RNA结合寡聚体，所述RNA结合寡聚体从细胞可渗透的RNA扩增的重复序列结合模块的缩合反应在活细胞内原位形成，其中所述细胞可渗透的模块包含炔烃和叠氮化物部分，或者所述RNA结合寡聚体从一对细胞可渗透的RNA扩增的重复序列结合模块的缩合反应在活细胞内原位形成，其中第一模块包含炔烃部分和第二模块包含叠氮化物部分，所述缩合反应通过炔烃和叠氮化物部分之间的1,3Hisgen偶极环加成反应在RNA扩增的重复结合模块之间发生。

2.如权利要求1所述的调节剂，其中所述毒性RNA包含由RNA扩增的重复序列r(CCUG)^exp形成的相邻的内部环。

3.如权利要求2所述的调节剂，其中每个细胞可渗透的模块包含修饰的卡那霉素部分。

4.如权利要求3所述的调节剂，其中所述细胞可渗透的模块是N₃-K-Ak、或N₃-K-AaK，或一起使用的一对细胞可渗透的模块是N₃-K和K-Ak。

5.如权利要求2-4中任一项所述的调节剂，其用于治疗强直性肌营养不良2型(DM2)。

6.一种形成与所述毒性RNA结合的权利要求2所述的调节剂的方法，其包括将包含所述毒性RNA的所述活细胞暴露于细胞可渗透的RNA扩增的重复序列结合模块，其中所述细胞可渗透的模块包含炔烃和叠氮化物部分，或者将包含所述毒性RNA的所述活细胞暴露于一对细胞可渗透的RNA扩增的重复序列结合模块，其中第一模块包含炔烃部分和第二模块包含叠氮化物部分。

7.如权利要求1所述的调节剂，其中所述毒性RNA包含由RNA扩增的重复r(CUG)^exp形成的相邻的内部环。

8.如权利要求10所述的调节剂，其中每个细胞可渗透的模块包含双杂芳基部分，优选双-苯并咪唑部分。

9.如权利要求11所述的调节剂，其中所述细胞可渗透的模块是N₃-2H-K4NMeS-Aak。

10.如权利要求10-12中任一项所述的调节剂，其用于治疗强直性肌营养不良1型(DM1)。

11.一种形成与所述毒性RNA结合的权利要求11所述的调节剂的方法，其包括将包含所述毒性RNA的所述活细胞暴露于细胞可渗透的RNA扩增的重复序列结合模块，其中所述细胞可渗透的模块包含炔烃和叠氮化物部分，或者将包含所述毒性RNA的所述活细胞暴露于一对细胞可渗透的RNA扩增的重复序列结合模块，其中第一模块包含炔烃部分和第二模块包含叠氮化物部分。

12.一种切割毒性疾病诱导RNA的方法，其中所述RNA包含扩增的重复序列，包含进一步包含核酸切割部分的权利要求1-4或10-12中任一项所述的调节剂的调节剂。

13.如权利要求15所述的方法，其中所述核酸切割部分是博来霉素的衍生物。

14.一种治疗患者的疾病的方法，其中所述疾病是由具有扩增的重复序列的毒性RNA的存在诱导的，所述方法包括在患者的细胞内形成权利要求1所述的调节剂。

15.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病是强直性肌营养不良2型(DM2)，所述毒性RNA包含r(CCUG)^exp扩增的重复序列，并且所述调节剂是从以下模块原位形成的：包含带有炔烃和叠氮基团的卡那霉素衍生物的一个细胞可渗透的模块，或者各自包含卡那霉素衍生物的一对细胞可渗透的模块，第一模块带有炔基和第二模块带有叠氮基团。

16.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病是强直性肌营养不良1型(DM1)，所述毒性RNA包含r(CUG)^exp扩增的重复序列，并且所述调节剂是从以下模块原位形成的：带有炔烃和叠氮基团的一个细胞可渗透的模块，或者各自包含双-苯并咪唑衍生物的一对细胞可渗透的模块，第一模块带有炔基和第二模块带有叠氮基团。

17.如权利要求18或19所述的方法，其中所述调节剂还包含核酸切割部分。