[发明专利]用于预测疑似患有癌症的患者使用阿柏西普的治疗结果的方法

说明书

本发明涉及白介素‑8(IL‑8)作为生物标记用于预测使用阿柏西普或ziv‑阿柏西普(ziv‑aflibercept)治疗疑似患有癌症的患者的结果的用途。

本发明涉及白介素8(IL8)作为生物标记用于预测疑似患有癌症的患者使用阿柏西普或ziv-阿柏西普治疗的结果的用途。

阿柏西普或ziv-阿柏西普，也称作VEGFR1R2-Fc.DELTA.C1Flt1D2.Flk1D3.Fc.DELTA.C1或AVE0005，是一种同二聚体蛋白，其中每个二聚体包含两个相同的单体，每个单体是融合蛋白，所述融合蛋白包含与VEGFR1受体的D2Ig结构域融合的VEGFR1的信号序列，VEGFR1受体的D2Ig结构域本身融合于VEGFR2受体的D3Ig结构域，其再融合于IgG1的Fc结构域。

该蛋白链是糖基化的，具有贡献于碳水化合物结构的N-乙酰-葡糖胺、岩藻糖、半乳糖、甘露糖和唾液酸。N-连接的寡糖主要由双触角结构组成，并带有0、1或2个末端唾液酸。所述单体具有氨基酸序列SEQ ID N°1。

美国食品药品管理局(FDA)已经批准了阿柏西普以商品名用于治疗患有新生血管性(湿性)年龄相关的黄斑变性(neovascular(wet)age-related maculardegeneration(AMD))的患者。具体地，是生成、加工并配制用于玻璃体内注射的阿柏西普的商品名。

在阿柏西普(zaltraP)注册用于癌症适应症之时，鉴于阿柏西普已经得到批准在治疗AMD中的用途，FDA要求为该化合物在癌症治疗中的用途提供一个不同的名称(ziv-阿柏西普)。因此，ziv-阿柏西普是FDA接受的美国采用的名称(USAN)，用以命名生成、加工并配制用于经由静脉内输注进行注射的包含阿柏西普的药物组合物。ziv-阿柏西普已经由FDA批准用于以商品名出售用于转移性结肠直肠癌(mCRC)的治疗。

欧洲药品管理局(EMA)也批准了zaltrap，然而没有针对该化合物要求不同的名称。因此，在欧盟，无论何种适应症均使用名称“阿柏西普”。

和通过略微不同的工艺获得。其二者均含有阿柏西普或ziv-阿柏西普，但是阿柏西普或ziv-阿柏西普的聚集体的比例在和中稍有不同。

的批准是基于从VELOUR试验(一种多中心、随机化、以安慰剂作为对照的III期试验)获得的数据，该试验比较了阿柏西普相对于安慰剂与FOLFIRI方案组合对于先前用含有奥沙利铂的方案治疗过的患有mCRC的患者的功效。

进行了AFFIRM(一项开放标签的、非比较性II期研究)以评估作为患有mCRC的患者中的一线疗法给予的阿柏西普与改良的FOLFOX6(mFOLFOX6)的组合。主要终点是12个月无进展生存(PFS)，而生物标记的探查属于次要目标。

在试图理解与阿柏西普功效和安全性相关的关键因素时，在从参与AFFIRM研究的患者前瞻性收集的肿瘤组织和系列采样的血浆中进行了一项评估用于阿柏西普治疗的生物标记的研究。

分析了血浆蛋白和遗传变体(其代表血管生成途径基因中的单核苷酸多态性(SNP)或mCRC的关键致癌驱动者中的体细胞突变)以评价它们是否能够预测在PFS方面对阿柏西普的响应。随后，还评估了这些标记中是否有任何一个与抗血管生成药物诱导的AE(如胃肠穿孔、血栓、高血压和蛋白尿)相关。

尽管通过阿柏西普治疗癌症是有效且安全的，但是更好地鉴定应更多地受益于所述治疗的患者依旧是一个目标。

现已发现基线处高的IL8水平与较短的生存时间相关，并且在治疗期间具有逐渐增加的IL8水平的患者更可能疾病进展(progress)。这表明在基线处或治疗期间具有高IL8水平的患者在阿柏西普疗法过程中处于增加的疾病进展风险中。

IL8在肿瘤发生和进展中的作用在现有技术中有所提示。