[发明专利]用于治疗HIV相关病症的方法和组合物

说明书

本申请要求2014年7月17日提交的美国临时申请62/025,840的权益，出于所有目的通过引用将其并入本申请。

本申请提供用于HIV相关病症的某些辅助疗法，包括给予犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂与抗病毒剂。本申请还提供包含犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂和抗病毒剂的药物组合物。

炎症过程显著促进广谱中枢神经系统(CNS)疾病的进展和表现，包括急性和慢性微生物感染、自身免疫过程、中风和CNS的物理创伤。存在许多炎症可引起神经疾病的机制，包括宿主产生神经毒性剂或侵入微生物。鉴定这种介质和导致它们产生和积累的过程是开发合理的治疗方法的重要步骤。运动异常、认知缺陷和痴呆(脑病)是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的常见并发症，并且可独立于机会性CNS感染而发生。与神经症状相关的最常见的神经病理学底物是HIV脑炎、以HIV感染的巨噬细胞的存在为特征的炎性病症、星形胶质细胞增生(astrogliosis)、白质苍白和神经元损伤(神经元和突触的丧失)。由小胶质细胞/巨噬细胞产生的毒素已被假设为导致神经功能障碍和神经变性可能的机制，因为HIV主要定位在小胶质细胞/巨噬细胞中，并且因为巨噬细胞向性分离物与神经疾病相关的程度大于T细胞向性分离物。潜在的宿主编码的神经毒素包括NMDA受体激动剂喹啉酸(QUIN)。

QUIN是色氨酸-犬尿氨酸途径的兴奋性毒性代谢物。在炎性神经病症例如实验性过敏性脑炎、细菌和病毒感染、前脑缺血(forebrain global ischemia)或脊髓创伤的模型中，脑QUIN水平极度升高。脑QUIN浓度的这种增加可能是由于兴奋性毒素的循环浓度升高或者在激活的小胶质细胞或浸润巨噬细胞中从头合成增加。QUIN是NMDA受体亚群的激动剂，并且当直接注射到脑区域时，其破坏大多数神经元细胞体，保留中途纤维(fibers en passant)和神经元末端。QUIN是含有NR2C或NR2D亚基的NMDA受体复合物的相对较差的激动剂，而其与NR2A亚基(7-10μmol)和NR2B亚基(100μmol)以更高的亲和力相互作用。已在不同模型系统中研究所述化合物的体外神经毒性作用，其中不同的结果为：器官型皮质-纹状体培养物长期暴露于亚微摩尔浓度的QUIN引起组织学病理体征；培养的神经元细胞长期暴露后获得类似的结果。

QUIN浓度的持续增加发生在HIV感染的患者和感染猴免疫缺陷病毒(SIV)的猕猴的脑脊髓液(CSF)和血液中，并且在初次感染后不久开始。升高的CSF QUIN与疾病早期无症状阶段的运动缺陷和CNS的病毒恢复相关，并且与晚期患者的神经心理缺陷、纹状体和边缘萎缩以及鞘内免疫激活的标志物(CSFβ₂-微球蛋白和新蝶呤浓度)的定量测量相关。一项研究报道，在HIV感染的患者中，脑QUIN浓度提高了>300倍，超过脑脊液(CSF)浓度达8.9倍。此外，在逆转录病毒感染的猕猴中，脑和CSF中最大的犬尿氨酸途径反应与逆转录病毒诱导的脑炎相关。直接测量源自患有脑炎的猕猴血液的脑中的QUIN量表明几乎所有QUIN(98％)在脑内局部合成。与脑变化相反，患有脑炎的猕猴与未患的猕猴之间在任何系统性测量时均无差异。这些结果证明诱导吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)在加速脑组织内的QUIN的局部形成中的作用，特别是在脑炎症的区域中，而不是QUIN从脑膜或血液进入脑中。事实上，已经在脑炎症的区域中发现IDO以及色氨酸代谢的犬尿氨酸途径中的两种其他酶，即犬尿氨酸-3-单加氧酶(KMO)和犬尿氨酸酶(KYNU)的活性的强烈增加。因此，减少靶向大脑内部位的QUIN产生的策略是治疗的潜在方法。