[发明专利]2-(1’H-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯及其结构类似物的有效且可扩展的合成

说明书

合成2‑(1’H‑吲哚‑3’‑羰基)‑噻唑‑4‑羧酸甲酯(ITE)及其结构类似物的方法。该方法包括缩合反应或缩合和氧化反应，以形成ITE或其结构类似物的噻唑啉或噻唑部分。

发明领域

本发明涉及2-(1’H-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯及其结构类似物的合成。

背景技术

芳烃受体(Ah受体或AhR)是介导众多重要的生物学过程和药理学过程的可配体诱导的转录因子。2-(1’H-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯(ITE)(Song等人，2002，美国专利6,916,834)是针对该受体的内源性配体。ITE可用于研究AhR-介导的生物学过程和治疗潜力并治疗疾病，例如癌症(US 2012/0214853、美国专利8,604,067、Wang等人，2013、Cheng等人，2015)、肥胖症(美国专利7,419,992)和涉及免疫系统的失衡作用的病症(Quintana等人，2010、Nugent等人，2013)。

原始的ITE合成方案(Grzywacz等人，2003，美国专利7,002,019)提供了ITE的小规模合成，用于其结构鉴定的最初确认(Song等人，2002，美国专利6,916,834)以及用于实验室规模的生物医学研究。但是，该原始的合成方案不能有效地在大动物和人类对象的临床研究或治疗所要求的水平上制备ITE。

在原始的ITE合成方案(Grzywacz等人，2003，美国专利7,002,019)中，分子内环化以形成噻唑啉环的效率极其低，并且随着其合成规模的增加而变得甚至更低。该关键步骤的无效率严重限制了整个合成的效率。分子内环化最可能受到邻近羰基的阻碍。归因于羰基的存在，使用其它环化反应的成功是不可预测的。

需要有效形成噻唑啉环或噻唑环的新的合成，以便开发用于大规模制备ITE及其结构类似物的有效且可扩展(scalable)的方法。

发明概述

本文公开的是使用非常有效的中间体的缩合，以形成含有例如吲哚和噻唑啉部分或吲哚和噻唑部分的骨架来合成2-(1’H-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯(ITE)及其结构类似物的方法。本文公开的方法消除了原始合成方案中存在的瓶颈，由此显著提高了合成的效率和可扩展性(scalability)。另外，本文公开的方法是安全且可控的，对于所有反应步骤均采用温和的条件，并且采用容易获得的、低成本材料和试剂。

本文公开的是方法，其包括使式II化合物：

或其盐，

与式III化合物：

或其盐，

缩合，以产生式IV化合物：

或其盐。