[发明专利]抗神经酰胺抗体

说明书

公开了抑制细胞凋亡的针对神经酰胺的单克隆抗体。还公开了所述抗体的人源化和scFv形式。公开了通过施用抗神经酰胺抗体预防或治疗受试者中的细胞凋亡的方法。

在先申请的交叉引用

本申请要求于2014年8月7日提交的美国临时申请第62/034,453号的优先权。

技术领域

本申请主要涉及抑制细胞死亡的抗体。尤其是，本发明涉及用针对神经酰胺的抗体抑制细胞死亡。

背景技术

急性辐射综合征(ARS)(有时称为辐射中毒或辐射病)是在极短时间内(例如，在几分钟内)通过高剂量的穿透辐射(如高能X射线、γ射线和中子)照射大部分身体导致的急性病。这种综合征的主要原因是特定组织中的未成熟实质干细胞的耗竭。患有ARS的人的实例是广岛和长崎原子弹的幸存者，在1986年切尔诺贝利核电站(Chernobyl Nuclear PowerPlant)事件之后首次响应的消防队员，以及无意暴露于灭菌辐照器的一些。通常，虽然在剂量低至0.3戈瑞(Gy)或30拉德(rads)时可以观察到轻微的症状，但是用于诱导ARS的辐射剂量大(即，大于0.7戈瑞(Gy)或70拉德)。

虽然一些综合征可发生在低至6Gy或600拉德时，但是辐射胃肠(GI)综合征会通常发生在剂量大于大约10Gy(1000拉德)时。由于胃肠道和骨髓的破坏性和不可修复的变化，这种综合征的存活极其不可能。辐射胃肠综合征一般可以分成三个时期。前驱期出现在暴露后的数小时内，并且综合征包括厌食、严重恶心、呕吐、肌痛性痉挛和腹泻。潜伏期在大约两天后开始，并且患者可能出现和感觉良好，然而，排列在肠胃道的细胞和骨髓中的干细胞正在死亡。暴露后不到一周，显病期开始，伴随包括不适、厌食、严重腹泻、发烧、脱水和电解质失衡的症状。由于感染、脱水和电解质不平衡，死亡通常发生在2周内。

除了急性辐射综合征的治疗之外，目前使用骨髓移植来治疗一些恶性的和非恶性的疾病，其包括急性和慢性白血病、骨髓瘤、实体瘤。然而，骨髓移植经常在宿主中诱发多种免疫应答，其导致排斥移植物或移植物抗宿主病(在下文中，称为“GvHD”)。为除去或抑制患者的免疫系统而设计的移植前需要的预处理方案，使患者易受肿瘤复发和感染的影响。近来使用的非亲属供体和HLA非全同供体已经不幸地增加了GvHD的发生率。虽然T细胞从供体骨髓移植中的去除改善了GvHD，但是该策略仍增加了移植失败率，并且显著减小了治疗有益的移植物对肿瘤的影响。因此，总存活率没有改善。此外，尽管强有力的临床前数据，但是通过向皮质类固醇添加TNF拮抗剂来减少炎症细胞因子作用而改善GvHD结果的尝试(急性GvHD的护理标准)提供了有限的治疗益处。

因此，迫切需要替代策略以降低辐射GI综合征和GvHD的发生率和严重性。

发明内容

概述