[发明专利]使用IL‑17拮抗剂抑制银屑病关节炎患者的结构损伤进展

说明书

本公开要求2014年9月10日提交的美国临时专利申请号62/048,512的优先权，所述专利的公开内容通过引用全文纳入本文。

技术领域

本公开涉及银屑病关节炎(PsA)患者(例如，之前用生物制剂如TNFα抑制剂治疗的患者，和之前未用生物制剂治疗的患者)中抑制结构损伤进展的方法，采用IL-17拮抗剂如苏金单抗。

发明背景

PsA是影响周边关节、结缔组织和中轴骨的慢性、全身性炎性疾病，可能伴随有皮肤和指甲的干癣(Boehncke和Menter(2013),Am J Clin Dermatol；14:377–88；Gladman等.(2005)Ann Rheum Dis.；64(Suppl 2):ii14–17)。PsA是多方面疾病，包括滑膜炎、附着点炎、指炎、脊椎炎、葡萄膜炎和炎症性肠病。传统的疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)包括氨甲蝶呤(MTX)、柳氮磺胺吡啶、环孢素和来氟米特，因为这些药物仅部分控制已确立的疾病，不适合许多患者(Mease PJ(2008)《银屑病关节炎》(Psoriatic Arthritis).收录于:Klippel等编.《风湿性疾病引论》(Primer on Rheumatic Diseases).第13版.纽约：施普林格科学(Springer Science),第170-192页)。肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂近年来改善了PsA管理(Mease(2013)Curr Opin Rheumatol.；25:287-96；Mease和Armstrong(2014)Drugs 2014a；74:423-41；Gossec等.(2012)Ann Rheum Dis；71:4–12；Menter等.(2011)J Am Acad Dermatol 2011；65:137–74)，但并非所有患者响应或耐受这些药剂(即约40％PsA患者)且许多患者继续经历身体机能的显著损伤、功能障碍和生活质量下降((Boehncke和Menter(2013)Am J Clin Dermatol 2013；14:377–88；Gladman等.(2005)Ann Rheum Dis.；64(增刊2):ii14–17)。

约三分之二PsA患者经历进展性和不可逆结构损伤(如侵蚀、关节间隙狭窄(JSN)、骨质溶解、关节僵硬等)，伴有不同程度的功能障碍。PsA开始的2年内，几乎50％患者呈现≥1处侵蚀，历经10年随访后，55％发展出≥5处变形关节(Kavanaugh等(2014)Ann.Rheum.Dis.73:1000-1006)。一些疗法显示在未经历过TNF治疗的患者中预防结构损伤(如优特克单抗，参见Kavanaugh等.(2014)，同上)，目前，没有生物制品在之前接触过TNF的PsA患者(即TNF不充分应答者[TNF-IR])中防止结构损伤进展。

发明内容

鉴于以上所述，需要开发抑制PsA相关结构损伤进展的新疗法，尤其是针对TNF-IR的PsA患者。

越来越多证据涉及PsA发病机理中的白介素-17A。在患者的循环、关节及银屑病皮肤斑块中发现白介素-17A生成细胞的水平增加(Jandus(2008)Arthritis Rheum；58:2307-17；Kagami(2010)J Invest Dermatol；130:1373-83；Lin(2011)J Immunol；187:490-500；Noordenbos(2012)Arthritis Rheum；64:99–109)，且显示该增加与疾病活动性和结构损伤的量度相关(Menon等.(2014)Arthritis Rheumatol.；66:1272-81)。此外，2期研究证明抑制白介素-17A配体(McInnes等.(2014)Ann Rheum Dis 2014；73:349–56)或受体(Mease等.(2014)N Engl J Med；370:2295-306)可改善PsA的体征和症状，尽管之前未显示白介素-17A抑制对结构损伤的效果。